藥學(xué)系在Accounts of Chemical Research發(fā)表HIV-1抑制劑綜述文章
藥學(xué)系王磊副教授和美國明尼蘇達(dá)大學(xué)藥學(xué)院Zhengqiang Wang教授共同在國際著名期刊Accounts of Chemical Research上發(fā)表題目為“Cutting into the Substrate Dominance: Pharmacophore and Structure-Based Approaches toward Inhibiting Human Immunodeficiency Virus Reverse Transcriptase-Associated Ribonuclease H”的綜述文章（DOI: 10.1021/acs.accounts.9b00450）。
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艾滋病依舊是人類難以控制的惡性傳染病之一，目前所有的抗艾滋病藥物都只能控制患者體內(nèi)艾滋病病毒（HIV-1）的濃度，卻不能徹底治愈艾滋病。自從第一例抗艾滋病藥物齊多夫定被報道以來，FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了三十多個抗艾滋病藥物。雖然成果顯著，但是長期服藥帶來的副作用和病毒耐藥性的出現(xiàn)往往會使治療失敗。以原有靶點為基礎(chǔ)的藥物研究和作用于新靶點的藥物研發(fā)有著重要的意義，尤其是后者可改善病毒耐藥性，為患者提供新的藥物組合。HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶是目前研究較多的一個藥物靶點，可分為聚合酶功能區(qū)（Pol）和核糖核酸酶H（RNase?H）功能區(qū)。聚合酶承擔(dān)RNA和DNA依賴的病毒DNA聚合，而核糖核酸酶H的主要功能是從RNA/DNA逆轉(zhuǎn)錄中間產(chǎn)物中水解RNA單鏈。截至目前，所有的抗HIV逆轉(zhuǎn)錄酶藥物都是作用于聚合酶區(qū)域，而以核糖核酸酶H為靶點的藥物甚至還沒有進(jìn)入臨床階段。核糖核酸酶H作為HIV-1藥物靶點的主要問題如下：1. 如何提高抑制劑對核糖核酸酶H的選擇性。聚合酶功能區(qū)和核糖核酸酶H在空間和動態(tài)過程中有著緊密的相互作用，而整合酶又和核糖核酸酶有著相似的活性中心。篩選出能夠選擇性抑制核糖核酸酶H的化合物至關(guān)重要。2. 如何提高抑制劑的抗病毒活性。傳統(tǒng)核糖核酸酶H抑制劑往往只能夠抑制蛋白的活性，但在細(xì)胞測試中卻不能表現(xiàn)出較好的抗病毒效果。?
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文章介紹了團隊以核糖核酸酶H為靶點的HIV-1抑制劑的設(shè)計及相關(guān)研究工作。重點討論基于藥效團和基于結(jié)構(gòu)的抗病毒藥物設(shè)計理念，介紹了從最初的新型結(jié)構(gòu)設(shè)計到后來開發(fā)出選擇性高，抗病毒效果好的抑制劑的研發(fā)路程。研究表明：提高抑制劑的靶點選擇性和細(xì)胞中的抗病毒活性，對于以核糖核酸酶H為靶點的藥物研發(fā)至關(guān)重要。相關(guān)研究進(jìn)一步證明將核糖核酸酶H作為新型抗HIV藥物靶點有著較大的可行性和應(yīng)用前景。
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