藥學(xué)院沈曉燕課題組在自噬與結(jié)直腸癌發(fā)病機(jī)制領(lǐng)域取得新進(jìn)展
2019年6月17日，國(guó)際著名自噬領(lǐng)域?qū)W術(shù)期刊《自噬》（Autophagy，IF=11.1）在線發(fā)表了復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院沈曉燕教授與中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所鄭明月研究員合作的研究論文“SNX10（分選連接蛋白10）通過控制SRC的自噬降解來抑制結(jié)腸直腸癌的發(fā)生和發(fā)展（SNX10 (sorting nexin 10) inhibits colorectal cancer initiation and progression by controlling autophagic degradation of SRC）”。
目前在發(fā)達(dá)國(guó)家以及發(fā)展中國(guó)家，結(jié)直腸癌已經(jīng)發(fā)展成為非常常見的惡性腫瘤，它的發(fā)病率和死亡率已經(jīng)高居各種惡性腫瘤的前列。2018年，結(jié)直腸癌的全球發(fā)病率已居各種惡性腫瘤的第3位，死亡率位居第2位。因此，探索結(jié)直腸癌的發(fā)病機(jī)制，尋找預(yù)防和治療的有效途徑，是目前全世界迫切需要解決的社會(huì)問題。盡管已經(jīng)有相關(guān)報(bào)道顯示基因突變和遺傳背景發(fā)生變化等因素促使了結(jié)直腸癌的發(fā)生和發(fā)展，但涉及的關(guān)鍵作用機(jī)制在很大程度上仍然是未知的。
自噬與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，以往研究顯示自噬對(duì)于腫瘤是一把“雙刃劍”。自噬可以顯著抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖，誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞凋亡；然而，自噬也可以給結(jié)直腸癌細(xì)胞提供額外的能量從而促進(jìn)其異常增殖，并且可以降低各種針對(duì)結(jié)直腸癌治療措施的有效性。因此自噬在結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展中的確切作用還有待進(jìn)一步闡明。
非受體酪氨酸激酶SRC是細(xì)胞內(nèi)促癌信號(hào)的關(guān)鍵介質(zhì)，超過80％的結(jié)直腸癌患者中SRC異常增高并顯著激活，與病情進(jìn)展密切相關(guān)。該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)SNX10在自噬小體與溶酶體融合過程中發(fā)揮重要的調(diào)控作用；SNX10缺失導(dǎo)致SRC不能被募集至自噬溶酶體進(jìn)行降解，使得SRC在細(xì)胞內(nèi)大量積聚并進(jìn)一步激活下游STAT3以及CTNNB1信號(hào)通路，最終促進(jìn)小鼠結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展。他們的研究還發(fā)現(xiàn)在人類結(jié)直腸癌組織中，SNX10的表達(dá)顯著降低，而且與SRC的積聚與激活、腫瘤分化、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及存活周期密切相關(guān)。這項(xiàng)研究首次發(fā)現(xiàn)并揭示了SNX10在調(diào)控SRC自噬降解通路中的重要作用，并為預(yù)防和治療結(jié)直腸癌提供了新的思路；同時(shí)還表明自噬是一種重要的早期抑癌機(jī)制，提示抑制自噬的治療方法可能會(huì)帶來促進(jìn)癌癥發(fā)生的不利影響。同時(shí)期發(fā)表于《Nature》（2019 ;565：659-663）的一項(xiàng)研究也證實(shí)了自噬在癌癥發(fā)生中的重要作用，與該團(tuán)隊(duì)的結(jié)果一致。
圖示：SNX10通過控制SRC的自噬性降解抑制結(jié)腸直腸癌的發(fā)生和發(fā)展
復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院已畢業(yè)博士研究生、目前為中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所博士后張素林為論文的第一作者，沈曉燕教授和鄭明月研究員為論文的共同通訊作者。該研究獲得國(guó)家自然科學(xué)基金委、中國(guó)博士后科學(xué)基金以及上海市科委揚(yáng)帆計(jì)劃的支持。
文章鏈接：https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/15548627.2019.1632122
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