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大連理工大學(xué)化工學(xué)院化學(xué)生物學(xué)領(lǐng)域張志超教授團(tuán)隊(duì)在化學(xué)調(diào)控生物大分子的動(dòng)態(tài)修飾方向取得新進(jìn)展，成果發(fā)表在醫(yī)學(xué)一區(qū)雜志Journal of medicinal chemistry 2020, 63, 13733?13744，題為“Targeting the Allosteric Pathway That Interconnects the Core-Functional Scaffold and the Distal Phosphorylation Sites for Specific Dephosphorylation of Bcl-2”。文章第一作者王紫千，在三年的博士后研究中第二次在藥物化學(xué)領(lǐng)域引用率最高，影響力最強(qiáng)的雜志發(fā)表科研成果。

生物大分子時(shí)刻處于修飾位點(diǎn)與種類多變、時(shí)空特異和雙向可逆的化學(xué)修飾的調(diào)控之下，如磷酸化、泛素化等。生物大分子的動(dòng)態(tài)化學(xué)修飾在生物體的生理活動(dòng)和病理變化中通常都發(fā)揮著關(guān)鍵作用。張志超教授團(tuán)隊(duì)多年從事腫瘤靶標(biāo)的確認(rèn)和靶向抗癌藥的研究工作，一直面臨靶標(biāo)蛋白通過磷酸化修飾重塑腫瘤的分子網(wǎng)絡(luò)，逃避現(xiàn)有的靶向藥物攻擊這一難題。其中，最重要的腫瘤靶標(biāo)之一：Bcl-2蛋白的唯一上市抑制劑Venitoclax也正面臨著因Bcl-2磷酸化導(dǎo)致的耐藥問題。

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圖1. 去磷酸化雙功能分子調(diào)控Bcl-2磷酸化動(dòng)態(tài)修飾機(jī)理示意圖。

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在本研究中，本課題組宋婷副教授通過蛋白質(zhì)三維核磁、分子動(dòng)力學(xué)計(jì)算、結(jié)合位點(diǎn)突變等結(jié)構(gòu)生物學(xué)、計(jì)算生物學(xué)和分子生物學(xué)方法，解析了磷酸化動(dòng)態(tài)修飾調(diào)控Bcl-2的致癌功能分子網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致靶向藥物耐藥的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。研究表明磷酸化修飾的Bcl-2通過磷酸化位點(diǎn)與活性溝槽之間的氫鍵網(wǎng)絡(luò)，別構(gòu)調(diào)節(jié)活性溝槽，從而影響活性溝槽介導(dǎo)的Bcl-2致癌功能和與靶向抑制劑的結(jié)合。在此基礎(chǔ)上，王紫千博士后將羧酸基團(tuán)與本課題組自主開發(fā)的Bcl-2抑制劑分子巧妙組裝，精準(zhǔn)阻斷了維持Bcl-2磷酸化的磷酸根-精氨酸氫鍵網(wǎng)絡(luò)，定點(diǎn)干預(yù)了腫瘤靶標(biāo)蛋白的磷酸化修飾。所獲得的去磷酸化分子S1-6e，逆轉(zhuǎn)了腫瘤細(xì)胞對(duì)上市抗癌藥Venitoclax的耐藥性，在終于證明磷酸化修飾的Bcl-2蛋白的獨(dú)立腫瘤靶標(biāo)地位的同時(shí)，獲得了集去磷酸化和抑制功能為一體的雙功能分子，相比原有抑制劑分子抗癌活性提高了5倍以上，是頗有潛力的抗癌藥物先導(dǎo)分子。這也是王紫千博士后繼?“蛋白靶向嵌合體分子”?(PROTAC,?Journal of Medicinal Chemistry? 2019, 62?, 8152-8163)之后，再次獲得調(diào)控蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)修飾的多功能抗癌先導(dǎo)分子。

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圖2. （a）Bcl-2蛋白磷酸化磷酸化位點(diǎn)與活性溝槽之間的氫鍵網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)示意圖；

（b）去磷酸化雙功能分子S1-6e的分子結(jié)構(gòu)；

（c）S1-6e精準(zhǔn)阻斷維持Bcl-2磷酸化的磷酸根-精氨酸氫鍵網(wǎng)絡(luò)。

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該研究得到了國家自然科學(xué)基金、中國博士后基金項(xiàng)目的資助。