復(fù)旦大學(xué)陸偉教授課題組在癌癥光動力聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)阻斷診療一體化制劑研究領(lǐng)域取得重要進(jìn)展
近期，復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院陸偉課題組利用“搭便車”的方法設(shè)計了一種新型診療一體化制劑，發(fā)展了術(shù)中熒光影像引導(dǎo)的光動力聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)阻斷治療癌癥的新治療方法，相關(guān)成果以“High affinity of Chlorin e6 to immunoglobulin G for intraoperative fluorescence image-guided cancer photodynamic and checkpoint blockade therapy”為題，在線發(fā)表于國際知名學(xué)術(shù)期刊《ACS Nano》（IF 13.903）。
癌癥的免疫治療是繼手術(shù)、放療、化療后的新興療法。近年來，免疫檢查點(diǎn)阻斷治療取得了顯著的臨床治療效果，為癌癥的治愈帶來新希望。然而，單一使用免疫檢查點(diǎn)阻斷治療的病人總體響應(yīng)率僅為20-30%。
光動力療法是一種聯(lián)合無毒性/低毒性的光敏劑及相應(yīng)的光源，通過光動力學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生活性氧簇，破壞腫瘤組織的治療技術(shù)。由于進(jìn)入組織的光敏劑只有達(dá)到一定濃度并受到足量光照射，才會引發(fā)光動力學(xué)反應(yīng)而殺傷靶細(xì)胞，因此它是一種高特異性、安全的癌癥局部治療方法。對于無法通過手術(shù)徹底切除的殘余微小腫瘤實(shí)施光動力治療，可有效降低癌癥的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。更為重要的是，光動力治療在殺死腫瘤細(xì)胞的同時，使腫瘤細(xì)胞釋放腫瘤抗原，誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生免疫反應(yīng)。近期的動物實(shí)驗(yàn)研究表明，光動力聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)阻斷治療腫瘤可產(chǎn)生協(xié)同的療效。
對于殘余微小腫瘤的光動力治療，需要借助術(shù)中影像進(jìn)行檢測，方能實(shí)施精準(zhǔn)光照治療。目前的研究方法通常將光敏劑包載于納米載體中，利用納米粒子在血中循環(huán)時間長的特性，增加光敏劑在腫瘤中富集。利用光敏劑自身的熒光性質(zhì)實(shí)現(xiàn)術(shù)中熒光成像引導(dǎo)的光動力治療。然而，光敏劑分子需要在光動力治療后迅速從體內(nèi)清除，以減少光毒性帶來的副作用。這樣的設(shè)計使得光敏劑分子跟隨納米粒子在血中的滯留時間大大延長，增加了光毒性。
團(tuán)隊(duì)研究人員偶然發(fā)現(xiàn)免疫球蛋白G（就是通常說的抗體）與一種叫作二氫卟吩的光敏劑分子存在天然的高親和力，利用該分子間的親和作用，將光敏劑分子以“搭便車”的形式，由大分子抗體攜帶進(jìn)入腫瘤，在增加腫瘤內(nèi)富集的同時并不延長光敏劑在血中的清除速率。這種制備方法可以將任意一種或多種免疫檢查點(diǎn)阻斷抗體與光敏劑進(jìn)行組合，實(shí)現(xiàn)術(shù)中熒光影像指導(dǎo)的光動力聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)阻斷治療的新療法。
研究人員制備了抗PD-L1抗體與光敏劑的組合制劑，在熒光影像指導(dǎo)下實(shí)現(xiàn)了對小鼠原位膠質(zhì)瘤手術(shù)切除，提高了腫瘤切除的精準(zhǔn)度，并聯(lián)合術(shù)后光動力治療以及PD-L1免疫檢查點(diǎn)阻斷治療，進(jìn)一步提高了對膠質(zhì)瘤的治療效果。通過制備得到抗PD-L1抗體、抗CTLA-4抗體兩種抗體與光敏劑的組合制劑，實(shí)現(xiàn)了對≤1 mm的小鼠原位結(jié)腸癌的術(shù)中熒光成像指導(dǎo)光動力治療聯(lián)合PD-L1與CTLA-4雙重免疫檢查點(diǎn)阻斷治療，顯著延長小鼠的生存時間，并產(chǎn)生長期的免疫記憶效應(yīng)，有效的抑制腫瘤復(fù)發(fā)。本研究為術(shù)中熒光影像引導(dǎo)的光動力聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)阻斷治療癌癥提供了診療一體化制劑設(shè)計的新思路，具有臨床轉(zhuǎn)化價值。
復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院許嬌嬌和余勝為該論文的共同第一作者。復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院陸偉教授和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院肖澤宇教授為共同通訊作者。復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院付偉教授和曹忠蓮老師分別對于分子模擬對接和蛋白結(jié)合實(shí)驗(yàn)做出悉心指導(dǎo)。該研究獲得國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目和上海市優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人計劃資助。
全文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.9b03466
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