藥學(xué)院沈曉燕教授合作研究揭示分選鏈接蛋白10（Sorting nexin 10）在抗動脈粥樣硬化中的機(jī)制
心血管疾?。–VD）是目前全球死亡率最高的疾病，動脈粥樣硬化（Atherosclerosis, AS）是其發(fā)病和死亡的主要病因。近幾十年來,動脈粥樣硬化及其并發(fā)癥的發(fā)病率大幅度上升。在AS發(fā)生發(fā)展過程中，巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)發(fā)揮重要的作用：血液中低密度脂蛋白通過內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)化并進(jìn)入動脈壁內(nèi)膜，導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，從而釋放促炎因子并募集單核巨噬細(xì)胞；激活的巨噬細(xì)胞通過清道夫樣受體CD36攝取被修飾的 LDL 等復(fù)合物形成泡沫樣細(xì)胞，經(jīng)脂質(zhì)沉淀形成粥樣斑塊；在AS后期，巨噬細(xì)胞分泌的炎性因子加速細(xì)胞凋亡和基質(zhì)降解，從而導(dǎo)致斑塊破裂和血栓形成。雖然巨噬細(xì)胞在AS和其血栓并發(fā)癥發(fā)生過程中扮演著重要作用，抗炎型巨噬細(xì)胞向促炎型的轉(zhuǎn)化是導(dǎo)致動脈粥樣硬化血管病變加重、病程延續(xù)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。但巨噬細(xì)胞的激活機(jī)制至今仍然沒有被完全闡明。
2020年7月31日，心血管頂級雜志Circulation Research發(fā)表了復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院沈曉燕課題組與上海藥物所鄭明月研究員、上海長征醫(yī)院曲樂豐教授合作研究成果：Sorting Nexin 10 Mediates Metabolic Reprogramming of Macrophages in Atherosclerosis Through the Lyn-dependent TFEB Signaling Pathway. Circulation Research. 2020;127:534–549。
研究發(fā)現(xiàn)，分選連接蛋白10（SNX10）作為溶酶體/內(nèi)體途徑的重要調(diào)節(jié)蛋白，在人AS斑塊中高表達(dá)，髓系特異性敲除SNX10可減少高脂飼料喂養(yǎng)的ApoE小鼠的斑塊形成并增加斑塊穩(wěn)定性，而且斑塊中浸潤的巨噬細(xì)胞數(shù)目顯著性下調(diào)，呈現(xiàn)抗炎表型為主。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，低密度脂蛋白（LDL）刺激主要通過SNX10招募并活化Lyn-AKT復(fù)合體，促進(jìn)CD36的內(nèi)化，增加LDL的攝取。而SNX10缺失限制了該復(fù)合物的形成，通過抑制CD36的內(nèi)化減少泡沫細(xì)胞形成。同時，SNX10缺失引起的AKT活性下調(diào)誘導(dǎo)核轉(zhuǎn)錄因子TFEB轉(zhuǎn)位入核。活化的TFEB進(jìn)一步促進(jìn)溶酶體生物合成，并增強(qiáng)溶酶體酸性脂肪酶（LAL）的活性，上調(diào)線粒體氧化磷酸化水平，通過IRF4途徑誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向抗炎型表型極化，從而改善AS病理進(jìn)程（圖1）。
圖1.SNX10在動脈粥樣硬化形成中的作用示意圖
該項工作不僅闡明了SNX10在巨噬細(xì)胞代謝重編程中的重要調(diào)節(jié)作用以及對AS發(fā)生、發(fā)展的影響，也為SNX10 作為防治動脈粥樣性血管疾病的潛在新靶標(biāo)提供的實驗依據(jù)。
美國國立衛(wèi)生研究院博士后游艷（復(fù)旦大學(xué)博士），復(fù)旦大學(xué)博士鮑威廉，為共同第一作者，復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院沈曉燕教授，上海藥物所鄭明月研究員與上海長征醫(yī)院曲樂豐教授為通訊作者。
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