我院楊永亮副教授以共同通訊作者在Nature Medicine發(fā)表研究成果
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近日，我院博士生導(dǎo)師楊永亮副教授與大連醫(yī)科大學(xué)腫瘤干細(xì)胞研究院杰出青年基金獲得者劉強(qiáng)教授(我校兼職教授)課題組、中山大學(xué)血液病研究所黃慧強(qiáng)教授課題組科研合作取得重要研究成果,該成果以全文形式發(fā)表在2018年1月的國際頂級(jí)期刊Nature Medicine上(https://www.nature.com/articles/nm.4456)，我院楊永亮副教授為第一共同通訊作者，其博士生吳思晉為共同第一作者。
ENKTL淋巴瘤又被稱為結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤,在中國的發(fā)病率遠(yuǎn)高于全球其他地區(qū),也被稱為“中國特色惡性腫瘤”。 ENKTL淋巴瘤屬于非霍奇金淋巴瘤的一種少見特殊類型，由于其惡性程度很高且致病機(jī)制不明,目前還沒有有效的臨床治療方案，患者常會(huì)并發(fā)噬血細(xì)胞綜合癥，導(dǎo)致其生存期很短、預(yù)后極差。因此, ENKTL淋巴瘤的治療是一個(gè)世界級(jí)的醫(yī)學(xué)難題。
近年來，楊永亮課題組發(fā)揮自身在高性能計(jì)算模擬、創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)等領(lǐng)域的研究優(yōu)勢(shì), 針對(duì)ENKTL淋巴瘤的發(fā)病機(jī)制，與大連醫(yī)科大學(xué)劉強(qiáng)課題組及黃慧強(qiáng)課題組開展了聯(lián)合攻關(guān)。楊永亮課題組首先利用蛋白質(zhì)建模技術(shù)構(gòu)建了一個(gè)在外顯子測序過程中發(fā)現(xiàn)的高頻突變蛋白ECSIT(V140A)的野生及突變體結(jié)構(gòu),并預(yù)測了這兩種結(jié)構(gòu)與鈣衛(wèi)蛋白異源二聚體的結(jié)合。隨后,課題組利用先期自主開發(fā)的分子對(duì)接工具FIPSDock (J Comput Chem, 2013封面文章)精準(zhǔn)預(yù)測了炎性通路相關(guān)分子花生四烯酸與鈣衛(wèi)蛋白的結(jié)合位點(diǎn),并提出了ECSIT突變可能增強(qiáng)了鈣衛(wèi)蛋白c-tail結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性從而增強(qiáng)了對(duì)花生四烯酸的結(jié)合與運(yùn)輸能力,進(jìn)而激活炎性NF-kB通路這一重要科學(xué)假設(shè)。進(jìn)一步通過高性能分子模擬手段并綜合利用巨動(dòng)力學(xué)、全景自由能勢(shì)面計(jì)算、拉伸分子動(dòng)力學(xué)模擬等技術(shù)，進(jìn)一步闡明了該科學(xué)假設(shè)的理論基礎(chǔ)并得到了實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的全面支持與驗(yàn)證。這一工作在世界范圍內(nèi)首次揭示了NF-kB通路的異常激活是ENKTL淋巴瘤及并發(fā)噬血細(xì)胞綜合癥的關(guān)鍵致病機(jī)制?；谶@一機(jī)制發(fā)現(xiàn),給兩例ENKTL淋巴瘤患者(并發(fā)HPS癥)使用了NF-kB抑制劑進(jìn)行治療,兩位患者的生存期從原來的平均幾個(gè)月延長到了3年,且目前仍在生存。該工作從臨床樣本出發(fā)到提出科學(xué)假設(shè)、進(jìn)行基礎(chǔ)研究驗(yàn)證科學(xué)假設(shè)、再到臨床成功應(yīng)用，是一個(gè)醫(yī)工合作的成功范例。
該研究工作得到了Nature Medicine雜志來自結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域?qū)徃迦说母叨仍u(píng)價(jià)，認(rèn)為: “作者合理地利用了分子模擬技術(shù)預(yù)測并解釋了實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象, 工作的原創(chuàng)性很高并產(chǎn)生了非常重大的臨床價(jià)值及意義”。
楊永亮副教授為生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院海外引進(jìn)的青年教師，本科畢業(yè)于武漢大學(xué)，在紐約州立大學(xué)石溪分校獲得博士學(xué)位，后于哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院從事博士后研究工作。主要致力于高性能計(jì)算驅(qū)動(dòng)的創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn), 圍繞CRM1蛋白的抑制劑發(fā)現(xiàn)開展了持續(xù)研究，已取得了一系列進(jìn)展，研究成果相繼發(fā)表在該領(lǐng)域著名期刊: Chem Bio Interact（2018）、Chem Biol Drug Des（2017，封面文章)、Clin Cancer Res（2015）; Traffic（2013）、Curr Pharm Des（2013）等。由于CRM1是調(diào)控NF-kB通路的一個(gè)有效開關(guān), 目前，課題組開發(fā)的靶向ENKTL淋巴瘤抑制劑的活性已經(jīng)逼近單數(shù)字納摩爾級(jí)別(nM),可以選擇性殺傷ENKTL腫瘤細(xì)胞且對(duì)健康人正常淋巴細(xì)胞的影響很小,為徹底解決ENKTL淋巴瘤這一醫(yī)學(xué)難題提供了可能。
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