分子醫(yī)學(xué)研究所李川昀課題組提出靈長類mRNA形成的“老虎機(jī)模型”閱讀次數(shù)：
近日，分子演化領(lǐng)域權(quán)威期刊《Molecular Biology and Evolution》在線發(fā)表了題為“Isoform Evolution in Primates Through Independent Combination of Alternative RNA Processing Events”的研究工作（https://doi.org/10.1093/molbev/msx212）。北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所李川昀研究員擔(dān)任通訊作者，張仕堅(jiān)博士、王晨曲博士擔(dān)任共同第一作者，武漢生物技術(shù)研究院付愛思作為共同作者給予了大量支持。該項(xiàng)工作運(yùn)用PacBio測序技術(shù)對人、猴轉(zhuǎn)錄組進(jìn)行了系統(tǒng)研究，首次在全基因組、全長轉(zhuǎn)錄本尺度發(fā)現(xiàn)RNA可變調(diào)控事件之間的組合滿足隨機(jī)搭配。在此基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)大量之前未被報(bào)道的全新mRNA，以及眾多在人、猴之間存在明顯結(jié)構(gòu)差異的mRNA，為認(rèn)識轉(zhuǎn)錄組復(fù)雜性，揭示物種差異的分子基礎(chǔ)提供了新視角。
在真核生物中，基因通過轉(zhuǎn)錄形成mRNA并執(zhí)行生物學(xué)功能，在這個(gè)過程中，有些基因區(qū)段通過剪接等方式被去除，而最終保留在mRNA中的部分被稱為外顯子，被去除的部分被稱為內(nèi)含子。然而，實(shí)際情況中，有些區(qū)段被保留或是去除，存在一定概率，因此被稱為可變調(diào)控事件。傳統(tǒng)的二代測序技術(shù)可以對每個(gè)可變調(diào)控事件的頻率進(jìn)行精確定量，但由于讀長較短，難以從整體水平研究發(fā)生在同一個(gè)mRNA分子上多個(gè)可變事件之間的搭配關(guān)系。這就好比從北京開往上海的列車，對于某個(gè)站點(diǎn)，不同車次是否?？看嬖诓町?；傳統(tǒng)的方法可以對每個(gè)站點(diǎn)?？苛熊嚨谋壤M(jìn)行監(jiān)控，但若想看一輛列車全程停留站點(diǎn)的情況，就需要一套全程監(jiān)控系統(tǒng)，分別追蹤每一輛列車全程的?？壳闆r。 PacBio技術(shù)恰好提供了這樣一套系統(tǒng)，用于在全長轉(zhuǎn)錄本水平研究可變調(diào)控事件之間的搭配關(guān)系。本項(xiàng)工作充分利用PacBio測序單分子、長讀長的優(yōu)勢，在人、猴中準(zhǔn)確鑒定得到五萬多例可變調(diào)控事件，并發(fā)現(xiàn)這些可變事件在單個(gè)mRNA分子上的組合滿足隨機(jī)搭配。正是由于這些可變事件通過隨機(jī)組合模式形成mRNA，導(dǎo)致目前領(lǐng)域內(nèi)對靈長類轉(zhuǎn)錄組復(fù)雜性的認(rèn)識嚴(yán)重低估：一方面，本研究發(fā)現(xiàn)高達(dá)80%的人類基因存在未被報(bào)道的新mRNA形式，而1119例新發(fā)現(xiàn)的mRNA是其編碼基因的主要轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物；另一方面，通過人、猴比較基因組學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)即使在親緣關(guān)系如此接近的兩個(gè)物種中，眾多mRNA存在明顯的種間結(jié)構(gòu)差異。進(jìn)一步的群體遺傳學(xué)研究表明，這些新發(fā)現(xiàn)的mRNA和物種特異性的mRNA受到明顯的自然選擇約束，提示它們已經(jīng)具備了生物學(xué)功能。
論文的通訊作者李川昀博士認(rèn)為，這項(xiàng)工作對單基因的功能研究同樣具有提示作用：一方面，現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫中注釋的mRNA可能不是該基因主要的轉(zhuǎn)錄形式；另一方面，從模式生物中得到的結(jié)論在進(jìn)行轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)推廣時(shí)要格外小心，因?yàn)槟Ｊ絼游镫m然編碼與人類類似的基因，但二者的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物可能具有完全不同的結(jié)構(gòu)。
本項(xiàng)研究受到國家973項(xiàng)目、國家優(yōu)秀青年科學(xué)基金和國家“萬人計(jì)劃”等經(jīng)費(fèi)支持。
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