北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所開展猴遺傳學(xué)研究，成功揭示代謝疾病新基因閱讀次數(shù)：
近日，分子醫(yī)學(xué)研究所張秀琴、李川昀、肖瑞平課題組聯(lián)合攻關(guān)，通過猴遺傳學(xué)研究成功揭示PRKD2基因是高胰島素血癥的致病基因。此項研究成果在Nature Communications雜志在線發(fā)表（https://www.nature.com/articles/s41467-018-04352-z.pdf）。
胰島素抵抗是代謝綜合征、2型糖尿病以及多種心腦血管疾病發(fā)生、發(fā)展的共同病理因素，在臨床首先表現(xiàn)為高胰島素血癥及糖耐量受損。闡明這一過程中的關(guān)鍵調(diào)控因子，有望為重大代謝疾病的防治提供靶點。然而,由于該過程涉及復(fù)雜的遺傳與環(huán)境調(diào)控，發(fā)現(xiàn)致病新基因仍然十分困難。
分子醫(yī)學(xué)研究所非人靈長類研究中心多個實驗室聯(lián)合攻關(guān)，通過對恒河猴群體的長期臨床跟蹤觀察，發(fā)現(xiàn)了兩只持續(xù)性極高胰島素血癥的恒河猴，其血液胰島素水平可達(dá)到正常恒河猴的20以上。在自主建立猴功能基因組學(xué)注釋平臺RhesusBase基礎(chǔ)上，他們通過對極端表型恒河猴及對照猴的全外顯子組測序，發(fā)現(xiàn)一個發(fā)生在PRKD2基因上的無義突變（PRKD2 T-A）僅在這兩只極端表型猴中存在。該突變導(dǎo)致此基因的mRNA和蛋白水平顯著下調(diào)，提示PRKD2功能缺失可能與極高胰島素血癥相關(guān)。進(jìn)一步，在小鼠模型中，研究發(fā)現(xiàn)PRKD2敲除可以明顯增高葡萄糖刺激的胰島素分泌及血液胰島素水平，而在分離的胰島β細(xì)胞中開展的機(jī)制研究表明，PRKD2敲除可以通過增加細(xì)胞內(nèi)L-型鈣離子通道的表達(dá)和活性，進(jìn)而增加胰島素的分泌。據(jù)此，他們采用鈣離子通道抑制劑nifedipine對極端表型猴進(jìn)行注射治療，發(fā)現(xiàn)可以顯著降低葡萄糖刺激的胰島素分泌。
該項工作首次發(fā)現(xiàn)PRKD2基因是高胰島素血癥的致病基因, 提示PRKD2有望成為重大代謝疾病防治的新靶點。同時，該研究揭示長期的高胰島素刺激可以作為原發(fā)因素導(dǎo)致胰島素抵抗和糖代謝障礙，進(jìn)而導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生。此外，該研究表明，以恒河猴極端表型為切入點開展遺傳學(xué)研究，并輔以小鼠機(jī)制驗證，有望為發(fā)現(xiàn)重大疾病新靶點提供新策略。
北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所博士生肖瑤和王燦擔(dān)任該論文共同第一作者，張秀琴研究員、李川昀研究員擔(dān)任論文通訊作者。該研究工作得到了國家自然科學(xué)基金委、重大新藥創(chuàng)制專項、973項目的支持。
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