化學(xué)系易濤教授課題組在構(gòu)建基于次氯酸觸發(fā)的診療一體化平臺研究方面取得重大進展
次氯酸（HOCl）是生物體內(nèi)一種重要的活性氧，也是一種極其重要的殺菌氧化劑，由氯離子（Cl−）和過氧化氫（H2O2）在髓過氧化物酶（MPO）催化下產(chǎn)生。適量濃度的次氯酸對人體健康具有保護作用，然而，過量產(chǎn)生的次氯酸則與惡性腫瘤、動脈粥樣硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)退行性疾病等密切相關(guān)。因此，在活體層次對次氯酸的快速示蹤對于相關(guān)疾病的診斷具有重要意義。同時，由于次氯酸是高活性的物質(zhì)，如果能在對次氯酸進行識別的同時利用過量表達的次氯酸釋放出相關(guān)疾病的治療藥物，構(gòu)建智能化的診療一體化平臺，可以大大縮短診斷與治療之間的間隔，同時減少藥物對正常細胞的毒副作用，對實現(xiàn)針對次氯酸相關(guān)疾病有的放矢的個性化治療，促進智能型藥物的臨床轉(zhuǎn)化，具有重要意義。然而，由于目前針對次氯酸的熒光探針其反應(yīng)速度和效率不夠高，僅能對生物系統(tǒng)中的次氯酸進行識別，而無法構(gòu)建基于次氯酸觸發(fā)的具有診療一體化功能的平臺。
圖1. （a）課題組前期工作；（b）本項工作的設(shè)計思路；（c）本項工作涉及的前藥示例；（d）前藥FDOCl-19在不同類型細胞中的毒性研究
化學(xué)系易濤教授課題組針對上述問題，在前期工作中發(fā)現(xiàn)了次氯酸誘導(dǎo)的脫甲?；磻?yīng)并依托該反應(yīng)開發(fā)出了一種可以在活體層次應(yīng)用的近紅外熒光探針（Chemical Science 2018, 9, 495-501）。近期，易濤教授研發(fā)團隊從該工作中新發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)象入手，進一步發(fā)展了次氯酸觸發(fā)的氨基和羧基釋放平臺。利用該平臺衍生所得到的化合物可以快速與次氯酸進行響應(yīng)，并釋放出相應(yīng)的氨基和羧基化合物。由于氨基和羧基是很多藥物的活性位點，因此，利用該平臺可以方便的構(gòu)建次氯酸觸發(fā)的具有診療一體化功能的前藥。為了證實該平臺衍生策略的可行性，研究人員通過引入針對惡性腫瘤的化療藥物美法侖構(gòu)建出了一種可被次氯酸觸發(fā)的前藥。細胞水平的測試發(fā)現(xiàn)，該前藥只在MPO高表達的HL-60細胞（人急性早幼粒白血病細胞）中表現(xiàn)出了明顯的毒性，而在其它細胞中毒性很小，進一步驗證了該平臺衍生策略的可行性。
該工作于近期發(fā)表于《德國應(yīng)用化學(xué)》（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 4547-4551）。易濤教授課題組2015級博士生魏鵬為論文第一作者。相關(guān)工作得到了復(fù)旦大學(xué)化學(xué)系、國家自然科學(xué)基金面上項目等的大力支持
全文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.201813648
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