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交感神經(jīng)遞質(zhì)分泌新機(jī)理—細(xì)胞膜G蛋白受體的電壓敏感性

2020年10月12日，北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心、生物膜國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、麥戈文（北大）腦科學(xué)研究所周專教授課題組在美國科學(xué)院院報(bào)PNAS在線發(fā)表題為“Regulating quantal size of neurotransmitter release through a GPCR voltage sensor”的研究論文。

神經(jīng)細(xì)胞通過量子化囊泡分泌實(shí)現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞之間信號傳導(dǎo)，突觸前囊泡分泌的神經(jīng)遞質(zhì)數(shù)量決定突觸后信號傳導(dǎo)的強(qiáng)度。經(jīng)典分泌理論認(rèn)為，動作電位膜上電壓門控的離子通道，導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流，再由鈣觸發(fā)囊泡中的神經(jīng)遞質(zhì)分泌。神經(jīng)細(xì)胞膜上已經(jīng)知道的電壓敏感膜蛋白包括離子通道和磷酸酶。本文在哺乳動物交感神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞膜上發(fā)現(xiàn)G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR，它是基因組最大蛋白超家族， 包括P2Y12）也具有膜電壓敏感性。交感腎上腺嗜鉻細(xì)胞的膜電壓（細(xì)胞膜動作電位）調(diào)控P2Y12受體從而調(diào)控單個囊泡分泌的腎上腺素分子個數(shù)（quantal size）。可見，動作電位（膜電壓）不僅可以調(diào)控細(xì)胞離子通道介導(dǎo)的離子電流及其下游生理信號，而且也能調(diào)控GPCR及其下游信號（離子通道，鈣信號及其下游信號）。GPCR-P2Y12受體上的電壓敏感位點(diǎn)是D76和D127，它們是大多數(shù)GPCR家族的保守性位點(diǎn)TM2-DLL和TM3-DRY。對應(yīng)基因位點(diǎn)的突變降低配體和GPCR的親和力，抑制P2Y12的激活程度，從而增加了單個囊泡分泌腎上腺素的quantal size ，從而調(diào)節(jié)下游靶器官心血管系統(tǒng)的生理功能。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)將膜電壓調(diào)控分泌從教科書中的一條通路（離子通道）擴(kuò)展到二條通路（離子通道和分泌小孔）。該研究提出GPCR對電壓敏感的新功能及其分子機(jī)理，拓展了領(lǐng)域?qū)PCR功能的認(rèn)知，這將對開發(fā)以GPCR為靶點(diǎn)的藥物研究提供新的視角和思路。

北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所博士后張泉峰、劉兵以及博士生李映林擔(dān)任論文共同第一作者，北京大學(xué)周專教授為論文通訊作者。該研究獲得科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金委、膜生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心等項(xiàng)目支持。

（分子醫(yī)學(xué)研究所生物物理實(shí)驗(yàn)室葛函供稿）

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