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劉穎課題組揭示HLH-11/TFAP4響應(yīng)營養(yǎng)物質(zhì)水平調(diào)控脂質(zhì)代謝

2020年11月24日，北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所劉穎課題組在 Nature Communications 發(fā)表了題為“?HLH-11 modulates lipid metabolism in response to nutrient availability”的研究論文(https://www.nature.com/articles/s41467-020-19754-1)，揭示秀麗隱桿線蟲轉(zhuǎn)錄調(diào)控蛋白HLH-11及其哺乳動物同源蛋白TFAP4能夠感知營養(yǎng)條件，調(diào)控脂質(zhì)代謝。

感知環(huán)境中可供利用的營養(yǎng)物質(zhì)水平，并根據(jù)營養(yǎng)條件變化對自身代謝作出適應(yīng)性地調(diào)控，對于機(jī)體的生存至關(guān)重要。脂質(zhì)是機(jī)體儲存能量的重要形式。在食物缺乏的情況下，快速有效的利用脂質(zhì)供能可以為機(jī)體提供生存優(yōu)勢，因此該機(jī)制在物種間具有保守性。環(huán)境中營養(yǎng)物質(zhì)水平的變化能夠調(diào)控脂質(zhì)代謝相關(guān)酶的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致代謝的重編程。有研究表明，轉(zhuǎn)錄因子HLH-30/TFEB，核激素受體NHR-49/PPARα等能夠在食物缺乏的情況下，通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)脂質(zhì)的分解供能。然而，對于營養(yǎng)條件對脂質(zhì)代謝調(diào)控的理解還需要更近一步的研究。

本研究利用秀麗線蟲為模型，通過構(gòu)建可以響應(yīng)饑餓的熒光報告體系進(jìn)行遺傳篩選，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄調(diào)控蛋白HLH-11在饑餓引起脂質(zhì)分解的過程中起了關(guān)鍵的調(diào)控作用：HLH-11對脂質(zhì)分解相關(guān)基因的表達(dá)具有轉(zhuǎn)錄抑制作用。饑餓能夠引起HLH-11蛋白水平下調(diào)，從而激活脂質(zhì)分解代謝基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)脂質(zhì)分解（圖1）。同時，在哺乳動物細(xì)胞中，HLH-11的同源蛋白TFAP4也能夠感知營養(yǎng)條件并且調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，說明營養(yǎng)條件對脂質(zhì)代謝的調(diào)控機(jī)制在物種間具有保守性。這項研究成果對于脂質(zhì)代謝疾病的治療具有潛在應(yīng)用。

北京大學(xué)前沿交叉學(xué)科研究院、生命科學(xué)聯(lián)合中心博士研究生李怡為論文第一作者，分子醫(yī)學(xué)研究所劉穎研究員為論文的通訊作者。分子醫(yī)學(xué)研究所博士后丁晚秋、研究員李川昀參與了論文的部分工作。該工作獲得了國家自然科學(xué)基金委、科技部國家重點研發(fā)計劃、HHMI國際研究學(xué)者項目、北京未來基因診斷高精尖創(chuàng)新中心、北大－清華生命科學(xué)聯(lián)合中心的資助。

圖1. （左）正常喂食情況下，HLH-11抑制脂質(zhì)分解相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄；

（右）饑餓狀態(tài)下，HLH-11被溶酶體和蛋白酶體途徑降解，解除了脂質(zhì)

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