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分子醫(yī)學(xué)研究所陳曉偉團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)受體介導(dǎo)的血脂運(yùn)輸通路

心血管疾病是全球范圍內(nèi)人類健康的“第一殺手” 。血脂穩(wěn)態(tài)失衡則是心血管疾病最常見(jiàn)的致病因素：通常位列體檢指標(biāo)異常檢出率第一名；統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，僅在我國(guó)就有超過(guò)40%的成年人（約4億人）存在血脂異常。由于其獨(dú)特的疏水性，脂質(zhì)需要組裝成為脂蛋白(lipoproteins)，方可進(jìn)入血液、在不同器官間的實(shí)現(xiàn)遞送。臨床和流行病學(xué)的研究表明，血液中低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)和甘油三酯(triglycerides, TG)的累積是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化等心血管病變的關(guān)鍵誘因。

有趣的是，作為影響極多人的重大疾病，血脂代謝中最重要的發(fā)現(xiàn)之一，恰恰是從影響極少人的罕見(jiàn)疾病開(kāi)啟的。美國(guó)西南醫(yī)學(xué)中心的兩位杰出的研究者Mike Brown和Joe Goldstein（1985年諾貝爾生理及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主）通過(guò)研究家族性高脂血癥這一罕見(jiàn)遺傳疾病，發(fā)現(xiàn)了低密度脂蛋白受體(LDL receptor)；該受體介導(dǎo)脂蛋白進(jìn)入細(xì)胞、從而實(shí)現(xiàn)對(duì)血脂的清除。LDL受體的發(fā)現(xiàn)，對(duì)基礎(chǔ)研究和醫(yī)學(xué)都產(chǎn)生了巨大的推動(dòng)：既開(kāi)創(chuàng)了receptor-mediated endocytosis這一領(lǐng)域，也成為了廣泛使用的他汀類心血管藥物(Statins)的最終靶點(diǎn)。(Brown and Goldstein, 1981, 1986; Young and Fong, 2012)

相比于脂蛋白進(jìn)入細(xì)胞的內(nèi)吞過(guò)程，其離開(kāi)細(xì)胞的分泌過(guò)程則不甚明晰；傳統(tǒng)細(xì)胞生物學(xué)的理論甚至認(rèn)為，受體介導(dǎo)的貨物分泌難以支持生理情況下的高豐度運(yùn)輸。2020年11月12日，北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所陳曉偉課題組在Cell Metabolism在線發(fā)表了題為Receptor-Mediated ER Export of Lipoproteins Controls Lipid Homeostasis in Mice and Humans的研究論文，報(bào)道了一條由受體介導(dǎo)的脂蛋白分泌通路，在人群和動(dòng)物模型中高效且特異的調(diào)控血脂穩(wěn)態(tài)。

前期的人類遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)：一個(gè)參與分泌調(diào)控的小G蛋白SAR1B，其突變可導(dǎo)致乳糜微粒滯留病(CMRD) 這一罕見(jiàn)代謝疾病的發(fā)生(Jones et al., 2003)，患者體內(nèi)存在乳糜微粒這類脂蛋白的運(yùn)輸阻礙。基于此線索，作者首先建立了致病基因SAR1B肝臟特異敲除的小鼠模型，并發(fā)現(xiàn)其脂質(zhì)的分泌過(guò)程受到嚴(yán)重而有選擇性的抑制。作者進(jìn)而利用前期建立的鄰位蛋白組學(xué)方法(Nie et al., 2018)，發(fā)現(xiàn)一個(gè)名為SURF4的“貨物受體”可與SAR1B協(xié)同作用。與生化實(shí)驗(yàn)互為印證，作者通過(guò)發(fā)掘全球脂質(zhì)遺傳學(xué)聯(lián)盟(GLGC)的全基因組遺傳數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)人類SURF4基因中一個(gè)非編碼SNP (rs3758348)與血漿LDL-膽固醇之間存在高度顯著的關(guān)聯(lián)性，且可定量控制SURF4的基因表達(dá)，從而提示了該“貨物受體”在血脂運(yùn)輸和穩(wěn)態(tài)調(diào)控中的重要功能（圖一）。

作者隨后借助在體基因編輯技術(shù)，特異性的在成年小鼠肝臟中失活SURF4，發(fā)現(xiàn)數(shù)周內(nèi)動(dòng)物的血脂即降低至近零、且脂蛋白在血液中完全消失；而小鼠則保持健康。在病理性高血脂條件下，缺失肝臟中的SURF4同樣使血脂清零，故而能完全的防止動(dòng)脈粥樣硬化這一類病變（圖二）。更有甚者，肝臟中SURF4的半缺失即可帶來(lái)高血脂的近半清除和約80%的血管病變斑塊減少。通過(guò)進(jìn)一步的機(jī)制解析，作者發(fā)現(xiàn)SURF4可特異的富集內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成的脂蛋白、其在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/高爾基體間的穿梭又為脂蛋白維持了充足的運(yùn)力、并與SAR1B協(xié)同發(fā)揮了劑量(dosage)效應(yīng)，從而作為“貨物受體”與“分子開(kāi)關(guān)”SAR1B一起，提示了血脂分泌存在的一條兼具特異性和可塑性的運(yùn)輸通路（圖三）。

綜上，這項(xiàng)研究從遺傳學(xué)層面為發(fā)現(xiàn)致病基因提供了新思路：匯聚GWAS中發(fā)現(xiàn)的微弱變異與孟德?tīng)柌〉膯位蛲蛔冎凉餐纳飳W(xué)過(guò)程，則有可能發(fā)現(xiàn)具有強(qiáng)大功能的未知基因。該文章初步分離的新穎通路也提示了脂質(zhì)運(yùn)輸這一重要過(guò)程中未來(lái)研究的諸多新可能；而SURF4因其對(duì)脂質(zhì)蛋白的特異識(shí)別，或可成為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的一個(gè)潛在新靶點(diǎn)。

北大-清華生命中心(CLS)的王瀟博士、CLS已畢業(yè)學(xué)生王惠敏、北大分子所博士生許柏林為該研究的共同第一作者，陳曉偉研究員為通訊作者；該工作有賴北大生科院電鏡及質(zhì)譜平臺(tái)的技術(shù)支撐，并得到了科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、自然科學(xué)基金委重大研究計(jì)劃、及北大-清華生命科學(xué)中心的支持。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.10.020

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參考文獻(xiàn)

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Jones, B., Jones, E.L., Bonney, S.A., Patel, H.N., Mensenkamp, A.R., Eichenbaum-Voline, S., Rudling, M., Myrdal, U., Annesi, G., Naik, S., et al. (2003). Mutations in a Sar1 GTPase of COPII vesicles are associated with lipid absorption disorders. Nat Genet 34, 29-31.

Nie, C., Wang, H., Wang, R., Ginsburg, D., and Chen, X.W. (2018). Dimeric sorting code for concentrative cargo selection by the COPII coat. Proc Natl Acad Sci U S A 115, E3155-E3162.

Young, S.G., and Fong, L.G. (2012). Lowering plasma cholesterol by raising LDL receptors--revisited. N Engl J Med 366, 1154-1155.

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