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分子醫(yī)學(xué)研究所肖瑞平課題組發(fā)現(xiàn)異源二聚體（β2AR/5-HT2BR）介導(dǎo)心臟保護(hù)

近日，分子醫(yī)學(xué)研究所肖瑞平課題組報(bào)道了β2腎上腺素受體（β2AR）介導(dǎo)心臟保護(hù)的新機(jī)制。他們的研究發(fā)現(xiàn)β2AR與5-HT2BR（五羥色胺受體2B亞型）形成異源二聚體，激活β2-AR的Gi-Akt信號通路，產(chǎn)生心臟保護(hù)作用。合作研發(fā)的小分子新藥MNF能夠顯著促進(jìn)β2AR與5-HT2BR的異源二聚化，為心臟保護(hù)提供新的候選藥物。該項(xiàng)研究成果在Circulation Research雜志發(fā)表，題目為“Heterodimerization with 5-HT2BR Is Indispensable for β2AR-mediated Cardioprotection”(CIRCRESAHA.120.317011,? https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.120.317011）。

β2AR是一種經(jīng)典的七次跨膜G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），肖瑞平教授數(shù)十年的研究揭示β2AR在心血管系統(tǒng)中發(fā)揮多重生理病理作用。特別是β2AR既能夠與Gs蛋白偶聯(lián)，又能夠與Gi蛋白偶聯(lián)，β2AR激動劑具有很強(qiáng)的保護(hù)心臟、避免心力衰竭的作用。本研究利用小鼠在體心臟和培養(yǎng)的心肌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)MNF對阿霉素（Dox）、氧化應(yīng)激和缺血/再灌等引起的心臟損傷具有明顯的保護(hù)作用。其中Dox是一種臨床廣泛應(yīng)用的廣譜抗癌藥，但也會引起嚴(yán)重的不可逆的心臟毒性，造成心肌病和心力衰竭。而MNF能很好地保護(hù)心臟不產(chǎn)生Dox相關(guān)的損傷。機(jī)制上，MNF或另一種β2AR激動劑Zinterol可以通過與β2AR結(jié)合，進(jìn)而顯著促進(jìn)β2AR與5-HT2BR的異二聚化，而5-HT2BR和β2AR異二聚體的上調(diào)增強(qiáng)了β2AR刺激的Gi/Akt/eNOS信號和心臟保護(hù)作用，而5-HT2BR的敲低或藥理學(xué)抑制減弱了β2AR刺激的Gi信號和心臟保護(hù)作用。

綜上所述，本項(xiàng)工作不僅發(fā)現(xiàn)了β2AR介導(dǎo)心臟保護(hù)的新機(jī)制，即β2AR/5-HT2BR異源二聚體介導(dǎo)的Gi/Akt/eNOS信號的活化，而且為有效對抗癌癥化療藥物的心臟毒副作用提供了新靶點(diǎn)和新策略。

北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所肖瑞平教授課題組博士后宋穎擔(dān)任該論文第一作者，張巖研究員和胡耀豪副教授擔(dān)任論文共同通訊作者。合作者包括北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院李毓龍教授和華中科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院劉劍峰教授。該工作得到了科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金委、北京市科委和北京市自然科學(xué)基金委的支持。

MNF通過與β2AR結(jié)合，促進(jìn)β2AR與5-HT2BR的異二聚化，進(jìn)而增強(qiáng)了β2AR刺激的Gi-Akt-eNOS信號，從而對阿霉素（Dox）、氧化應(yīng)激和缺血/再灌等引起的心臟損傷具有明顯的保護(hù)作用。