Nature Chemical Biology | 伊成器課題組與合作者揭示假尿苷合酶在miRNA加工和tRNA修飾中的新功能
2019年12月9日，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院伊成器課題組與北京大學(xué)第三醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心李默課題組在《Nature Chemical Biology》上發(fā)表了題為“Differential roles of human PUS10 in miRNA processing and tRNA pseudouridylation”的研究論文（原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41589-019-0420-5）。
假尿苷修飾（Y）是細(xì)胞內(nèi)RNA上最豐富的修飾，被稱為RNA的“第五種核苷”， 它是由假尿苷合酶催化產(chǎn)生的。在tRNA、rRNA、snRNA等細(xì)胞內(nèi)豐度高的非編碼RNA上均發(fā)現(xiàn)有豐富的假尿苷修飾；近年隨著測序技術(shù)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)mRNA上也存在豐富的假尿苷修飾。然而，目前對Y和假尿苷合酶的功能和機(jī)制知之甚少。以最晚發(fā)現(xiàn)的假尿苷合酶家族PUS10為例：只有古細(xì)菌的pus10的部分tRNA底物被報(bào)道過，而人源的PUS10的功能和底物仍然未知。
PUS10調(diào)控miRNA加工和催化tRNA修飾的模式圖。
為了研究假尿苷合酶的功能，研究者首先進(jìn)行了共表達(dá)分析，發(fā)現(xiàn)人源的13個(gè)假尿苷合酶中只有PUS10與microprocessor（DGCR8-DROSHA復(fù)合物）有共表達(dá)。hPUS10敲除之后會導(dǎo)致大量成熟的miRNA表達(dá)量下降，同時(shí)伴隨前體primary miRNA (pri-mRNA)的累積，說明hPUS10能夠促進(jìn)pri-miRNA的加工從而調(diào)節(jié)miRNA的表達(dá)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，PUS10對miRNA的調(diào)節(jié)作用不依賴于其假尿苷合酶的催化活性。機(jī)制上，在細(xì)胞核內(nèi)PUS10直接結(jié)合pri-miRNA并招募microprocessor，從而促進(jìn)miRNA的生成。而在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，PUS10能夠修飾tRNA，并且其假尿苷合酶的催化活性對細(xì)胞生長起到重要作用。此外，研究者開發(fā)了新的小RNA中Ψ修飾的測序技術(shù)，并鑒定了PUS10的完整tRNA底物圖譜。綜上，本研究發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)意義上的tRNA修飾酶hPUS10具有調(diào)控miRNA表達(dá)的非經(jīng)典功能。
北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士后宋靖慧、17級博士生莊元以及博士畢業(yè)生朱晨旭為該論文的并列第一作者，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院伊成器教授和北京大學(xué)第三醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心李默教授為該論文的共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金、北大清華生命科學(xué)聯(lián)合中心、蛋白質(zhì)與植物基因研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室以及中國博士后科學(xué)基金等多方資助。
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