清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院沈曉驊研究組揭示重復(fù)序列對宿主基因組結(jié)構(gòu)和功能的調(diào)控作用
國際學(xué)術(shù)期刊Cell Reports（《細(xì)胞報告》）于3月10日在線發(fā)表了清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院沈曉驊研究組的最近研究成果“Genomic Repeats Categorize Genes with Distinct Functions for Orchestrated Regulation”，系統(tǒng)地揭示了基因組重復(fù)序列與其宿主基因功能，調(diào)控和表達(dá)之間的緊密聯(lián)系。
圖示：重復(fù)序列對宿主基因組結(jié)構(gòu)和功能塑造示意圖
重復(fù)序列是哺乳動物基因組中重要的組成部分，分別構(gòu)成小鼠基因組中的~45％和人類基因組中的50％~70％。由于具有入侵宿主基因組的特性并且缺少相應(yīng)的功能注釋，它們在很長一段時間內(nèi)被認(rèn)為是基因組的“寄生蟲”或者“垃圾”DNA。近年來，某些重復(fù)序列亞類如內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（ERV）轉(zhuǎn)座子被報道在胚胎干細(xì)胞（ESC）里面起到一定的功能，但整體而言，研究者對于重復(fù)序列如何、多大程度地影響其宿主基因組的結(jié)構(gòu)和功能還并不清楚。
首先，該文發(fā)現(xiàn)了重復(fù)序列在基因組上的非隨機(jī)分布。SINE，L1和low-complexity重復(fù)序列將其相關(guān)宿主基因劃分為三個主要的功能類別：富含SINE的基因更可能編碼與RNA加工，核仁和翻譯相關(guān)的管家蛋白；富含L1的基因傾向于產(chǎn)生在終末分化細(xì)胞中具有特殊功能的蛋白質(zhì)；Low-complexity重復(fù)序列富集基因傾向于編碼發(fā)育和組織特異性轉(zhuǎn)錄因子。這些功能類別特異的基因在不同的發(fā)育階段中差異表達(dá)。SINE富集的基因在Zygotic genome activation（ZGA）期間被激活并且在ESC中以高水平表達(dá)。富含L1的基因則在早期胚胎發(fā)育和ESC中處于轉(zhuǎn)錄沉默的狀態(tài)。Low-complexity重復(fù)序列富集基因則在胚胎發(fā)育開始處于沉默狀態(tài)，然而在ESC分化中開始變得活躍。
該文發(fā)現(xiàn)重復(fù)序列可以為其宿主基因提供大量的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn), 從而參與調(diào)控基因的時序性表達(dá)。SINE重復(fù)序列富集參與活性轉(zhuǎn)錄的蛋白因子的結(jié)合位點(diǎn)；L1重復(fù)序列優(yōu)先被異染色質(zhì)蛋白和表觀遺傳阻遏物靶定。Low-complexity重復(fù)序列富集PRC2轉(zhuǎn)錄抑制復(fù)合物的組分。這些結(jié)果支持重復(fù)序列將其宿主基因連接入轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的作用，以實現(xiàn)一類具有不同功能基因的階段特異性激活或沉默。此外，該文發(fā)現(xiàn)B1和L1兩種重復(fù)序列截然不同并且互補(bǔ)的細(xì)胞核內(nèi)分布。這暗示著重復(fù)序列很可能參與到細(xì)胞核內(nèi)染色質(zhì)的組織。因此，該文開發(fā)了鑒定核仁相關(guān)結(jié)構(gòu)域的高通量測序方法：Nucleolar DNA-seq并發(fā)現(xiàn)L1重復(fù)序列顯著地富集在核仁相關(guān)結(jié)構(gòu)域中（Nucleolar-associate domain，NAD）。相反地，SINE B1重復(fù)序列顯著地在這兩個核內(nèi)結(jié)構(gòu)域中缺失，而主要分布在細(xì)胞核膜和核仁之間 （nuclear interior），該區(qū)域一般認(rèn)為是促進(jìn)轉(zhuǎn)錄的結(jié)構(gòu)域。
此外，該文發(fā)現(xiàn)L1 RNA在 ESC中廣泛地與其DNA結(jié)合。 ESC中L1 RNA的敲低導(dǎo)致富含L1 DNA的染色體片段從非活性結(jié)構(gòu)域遷移到核內(nèi)部活躍區(qū)域。相應(yīng)地，L1富集基因的表達(dá)得到去抑制。這些結(jié)果證明了L1 RNA可以傳遞并促進(jìn)蘊(yùn)含在L1 DNA中的基因沉默信息。綜上所述，這些結(jié)果揭示了基因組重復(fù)序列已經(jīng)深刻地定義，塑造和影響了我們的基因組織、功能和表達(dá)。
清華大學(xué)沈曉驊實驗室的博士生盧雨陽為該論文的第一作者，博士生邵雯、李同、洪彥濤，及尹亞飛和張惠博士等參與了此工作。同時，北京大學(xué)孫育杰實驗室的常蕾博士對該文中生物成像相關(guān)實驗提供了有力的支持。該研究得到了國家自然科學(xué)基金委、科技部重點(diǎn)研發(fā)項目、生命科學(xué)聯(lián)合中心等多個項目的支持。
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https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(20)30209-6
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