清華大學醫(yī)學院饒子和院士團隊合作破譯抗新冠病毒關鍵藥靶三維結構
近期，饒子和院士領導的一支由清華大學婁智勇教授和閆利明博士、上?？萍即髮W楊海濤教授和王權教授等人組成的“清華大學-上海科技大學新冠病毒聯(lián)合攻關團隊”，在新冠病毒抗病毒藥物核心靶點主蛋白酶（Mpro）和RNA依賴的RNA聚合酶（RdRp）三維結構研究中取得重要進展，為抗新冠病毒藥物研發(fā)提供了關鍵的結構生物學基礎。研究成果于2020年4月9日、4月10日，先后在Nature和Science期刊上在線發(fā)表。
新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫情在全球流行，至今已造成超過100萬人感染和近8萬人死亡，是近一個世紀以來對人類影響最大的傳染病之一，對人類健康、經(jīng)濟發(fā)展、國際關系、乃至社會組織形態(tài)都將產(chǎn)生極為深遠的影響。利用科技手段，為打贏疫情防控人民戰(zhàn)爭、總體戰(zhàn)、阻擊戰(zhàn)，是每個科技工作者的歷史重任。習近平總書記高度重視科技創(chuàng)新在疫情防控中的重要作用，指出“生命安全和生物安全領域的重大科技成果也是國之重器”，“人類同疾病較量最有力的武器就是科學技術，人類戰(zhàn)勝大災大疫離不開科學發(fā)展和技術創(chuàng)新”。疫情發(fā)生后，清華大學饒子和院士團隊及其合作者，在長期、潛心開展冠狀病毒研究的積累上，迅速開展針對新冠病毒復制機制和抗病毒藥物的研究，取得一系列重要進展。
新型冠狀病毒在入侵細胞后，病毒編碼的多聚蛋白由主蛋白酶Mpro切割成為獨立的功能蛋白，隨后形成以聚合酶RdRp為核心的轉錄復制復合體，催化病毒基因組的復制和mRNA的合成。因此，主蛋白酶Mpro和聚合酶RdRp也是抗新冠病毒藥物設計的兩個核心靶點蛋白。對它們結構、功能、及其與抑制劑作用機制的研究，將為深入理解新冠病毒的生命過程、開發(fā)高效抗病毒藥物提供關鍵科學基礎。
在新冠病毒疫情出現(xiàn)后，饒子和院士團隊迅速響應，利用多年在冠狀病毒領域的研究經(jīng)驗，僅用一周時間就解析了主蛋白酶Mpro及其與抑制劑N3復合物的高分辨率晶體結構。為方便相關的科技工作者第一時間開發(fā)以該酶為靶點的抗病毒藥物，團隊第一時間公開了研究成果，并在PDB蛋白質結構數(shù)據(jù)庫（Protein Data Bank, PDB）公開了結構坐標。自2020年1月26日起，團隊已為國內(nèi)外300多家高校、研究機構及企業(yè)的實驗室直接提供了數(shù)據(jù)，該結構被蛋白質結構數(shù)據(jù)庫選為2020年2月的明星分子（February Molecule of the Month）。數(shù)據(jù)庫還撰文指出，作為第一個被解析的新冠病毒的蛋白結構，主蛋白酶結構數(shù)據(jù)的及時公開，將有力推進對于新型冠狀病毒這一新發(fā)人類病原體的研究及藥物發(fā)現(xiàn)，有助于科研人員及臨床醫(yī)生應對新型冠狀病毒的疫情。應Nature期刊編輯的主動邀請，2月8日該工作投送至Nature期刊，經(jīng)快速評審后，于4月9日在線發(fā)表。
新冠狀病毒非結構蛋白“剪刀”-主蛋白nsp5的結構
聚合酶RdRp是另一核心的抗病毒藥物靶點。新冠病毒聚合酶RdRp能夠利用引物酶nsp8和輔助因子nsp7兩個非結構蛋白組裝形成一臺高效的RNA合成機器，進行遺傳物質的復制和轉錄。由于聚合酶RdRp是病毒轉錄復制機器的核心，是病毒得以大量繁衍的關鍵，因而也是最重要的抗病毒藥靶之一。正在進行臨床實驗的瑞德西韋和法匹拉韋恰恰就都是靶向RNA聚合酶的抗病毒藥物。
饒子和院士對冠狀病毒聚合酶RdRp的研究始于2009年，十余年間從未停止過探究的腳步，依靠幾屆師生不斷接力優(yōu)化的經(jīng)驗，在新冠狀病毒爆發(fā)后短短一個多月時間里，解決了樣品表達純化組裝和計算的難題，率先在國際上成功解析新型冠狀病毒“RdRp-nsp7-nsp8”復制機器2.9 Å的冷凍電鏡結構，提出了瑞德西韋等藥物的效應分子抑制聚合酶RdRp的可能模式。
上圖：新型冠狀病毒RdRp-nsp7-nsp8聚合酶復合物2.9 Å分辨率分子結構（Coulomb potential map）。螺旋狀分子為類比同類機制聚合酶判斷的RNA模版鏈（灰色）與新生鏈（紅色）的位置和走向；瑞德西韋預期以效應分子（GS-443902）的形式結合于催化反應中心阻斷RNA合成（右下插圖）；背景為新型冠狀病毒冷凍電子顯微照片及聚合酶復合物處于不同視角下的分子形態(tài)。
該研究首次勾勒出新型冠狀病毒復制機器的內(nèi)部構造，并為瑞德西韋、法匹拉韋等藥物如何精確靶向并抑制病毒復制提出了合理解釋，這為深入研究新型冠狀病毒遺傳物質復制轉錄的分子機理奠定了重要基礎，并為開發(fā)抗新冠肺炎的特效藥開辟了新途徑。同樣，團隊在第一時間公開了研究成果，幫助全球抗病毒藥物研究領域迅速開展工作。同時，應Science期刊編輯的邀請，團隊于3月16日將該工作投送至Science期刊，于4月10日在線發(fā)表。
這些成果的迅速獲得，得益于饒子和院士團隊長期、潛心開展冠狀病毒研究的厚重積累。在2003年“非典”爆發(fā)期間，團隊組率先解析出SARS冠狀病毒的第一個蛋白質結構-主蛋白酶（nsp5）及其與抑制劑復合物的晶體結構，隨后該組又解析出的10多個主蛋白酶與抑制劑的復合物結構，為SARS冠狀病毒藥物的研制奠定了關鍵的生物學基礎，其中有關主蛋白酶（nsp5）的研究論文的單篇引用達347次，抗病毒藥物方面的研究成果獲得國家發(fā)明專利4項。為進一步探索冠狀病毒引物酶工作機制，還相繼解析了SARS冠狀病毒nsp7-8復合物、復制校正復合物nsp14-nsp10、解旋酶nsp13等一系列冠狀病毒轉錄復制核心蛋白的三維結構，為深入理解冠狀病毒生命周期的分子機制、研發(fā)抗冠狀病毒藥物，提供了關鍵的科學基礎。
需要指出的是，這些研究成果為發(fā)展抗病毒藥物提供了關鍵結構生物學基礎，但是要得到可以實際使用的藥物，還需要化學、藥學、臨床醫(yī)學等多領域的科學家共同努力。
原文鏈接：
https://science.sciencemag.org/content/early/2020/04/09/science.abb7498
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2223-y
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