清華大學醫(yī)學院董晨團隊、清華大學附屬垂楊柳醫(yī)院陳方團隊和軍事醫(yī)學科學院秦成峰實驗室合作分析了COVID-19康復患者血液, 于北京時間3月20日在medRxiv預覽雜志發(fā)表題為“Characterization of anti-viral immunity in recovered individuals infected by SARS-CoV-2”論文,首次報道了COVID-19康復患者的體液和細胞免疫功能。
2019年底發(fā)現(xiàn)的新型冠狀病毒SARS-COV-2迅速席卷全球，對全球各地區(qū)人民的生命健康和社會的經(jīng)濟發(fā)展都帶來巨大損失。SARS-COV-2與2003年發(fā)現(xiàn)的SARS-CoV、2012年發(fā)現(xiàn)的MERS-CoV同屬于β屬冠狀病毒（Coronavirus, CoV），是一類有包膜的正向單鏈RNA病毒，能引起重癥肺炎甚至致死。
臨床數(shù)據(jù)表明COVID-19患者，尤其是重癥患者，血液中淋巴細胞顯著降低，促炎癥細胞因子水平顯著上升，這提示了免疫系統(tǒng)在疾病進程中發(fā)揮重要作用。已有研究表明，在SARS和MERS患者體內(nèi)，特異性抗體參與患者免疫反應，但是目前尚無關(guān)于COVID-19患者免疫功能, 尤其是獲得性免疫系統(tǒng)參與的報道。
研究人員檢測了12名COVID-19康復患者和3名未感染者的外周血樣品，分析了其體液和細胞免疫反應。全部樣品取自輕癥感染康復者，一組樣品取自6名剛出院的患者，另一組樣品取自出院兩周后的6名隨訪患者。
利用體外表達純化的SARS-CoV-2 N蛋白(核衣殼蛋白)、主要蛋白酶和S-RBD（刺突糖蛋白受體結(jié)合區(qū)），研究者分別檢測了康復者血清中針對這幾種蛋白的特異性IgM和IgG抗體。大多數(shù)樣品中沒有檢測到針對SARS-CoV-2主要蛋白酶的特異性抗體。但是在剛出院的患者血清中都檢測到了N蛋白和S-RBD的特異性IgM和IgG抗體，其中兩種特異性IgG抗體在兩周的隨訪患者樣品中持續(xù)保持高水平，而IgM抗體水平則有所下降。體外假病毒抗體中和實驗表明，剛出院患者血清中含有大量的保護型抗體，而康復兩周后的隨訪患者血清中的保護型抗體含量相對降低, 但是依然存在。這提示COVID-19感染在所有病人都伴隨著抗體產(chǎn)生, 抗體尤其是IgG能夠在至少出院后2周水平維持較高。
細胞免疫方面，通過分析康復患者的PBMCs (外周血單個核細胞)，研究者發(fā)現(xiàn)康復者血液中總體T細胞比例與未感染者沒有顯著差異，但是通過IFN-γ ELISpot（酶聯(lián)免疫斑點實驗） 檢測到針對不同抗原的特異性T細胞與未感染者有顯著差異，其中S-RBD特異性T細胞分布最廣，N蛋白特異性T細胞量最高。而在康復后兩周的隨訪患者中，只有1位患者能檢測到特異性T細胞。該數(shù)據(jù)表明，COVID-19患者的T細胞免疫參與了病原體清除，但是不能在出院后兩周后保持較高水平。
此外，12位康復者的數(shù)據(jù)顯示，中和性抗體水平與N蛋白特異性T細胞數(shù)量呈顯著正相關(guān)。這表明，COVID-19患者體內(nèi)特異性體液免疫和細胞免疫也許協(xié)同工作來有效清除病毒。
該研究表明，體液免疫和細胞免疫都參與了人體對新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）的清除，而特異性的體液免疫在康復兩周后的患者中依舊存在，而細胞免疫水平則顯著下降，二者能否長期發(fā)揮保護功能仍需要進一步的研究。該研究為感染者診斷、既往感染者追溯，治療性抗體藥物開發(fā)和疫苗設計等奠定了理論基礎。
清華大學董晨團隊的副研究員倪凌博士、清華大學附屬垂楊柳醫(yī)院的葉芳主任以及軍事醫(yī)學科學院秦成峰老師的博士生程夢麗為論文的共同第一作者，清華大學醫(yī)學院博士后豐昱、韋朋、李曉麗、王鵬志和博士生孫琳等參與了此工作，論文的其他研究者還包括清華大學生命學院王新泉教授及其博士后葛紀彎，垂楊柳醫(yī)院梁鵬、郭函，軍事醫(yī)學科學院鄧永強和秦成峰博士。董晨教授和垂楊柳醫(yī)院陳方教授為該論文的共同通訊研究者。該研究得到了國家自然基金、科技部、浙江大學基金會等項目的支持。
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https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.17.20036640v1.full.pdf
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