清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院董晨團(tuán)隊(duì)、清華大學(xué)附屬垂楊柳醫(yī)院陳方團(tuán)隊(duì)和軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院秦成峰實(shí)驗(yàn)室合作于5月4日在頂級(jí)免疫學(xué)雜志Immunity正式發(fā)表題為“Detection of SARS-CoV-2-specific humoral and cellular immunity in COVID-19 convalescent individuals ”論文，報(bào)道了COVID-19康復(fù)患者的體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)。該論文先前在預(yù)覽雜志Medrxiv發(fā)表，此次正式發(fā)表時(shí)增加了相關(guān)數(shù)據(jù)。
2019年底發(fā)現(xiàn)的新型冠狀病毒SARS-COV-2迅速席卷全球，對(duì)全球各地區(qū)人民的生命健康和社會(huì)的經(jīng)濟(jì)發(fā)展都帶來巨大損失。早前臨床數(shù)據(jù)表明COVID-19患者，尤其是重癥患者，血液中淋巴細(xì)胞顯著降低，促炎癥細(xì)胞因子水平顯著上升，這提示了免疫系統(tǒng)在疾病進(jìn)程中發(fā)揮重要作用。已有研究表明，在SARS和MERS患者體內(nèi)，特異性抗體參與患者免疫反應(yīng)。
研究人員檢測(cè)了14名COVID-19康復(fù)患者，分析了其體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)。全部樣品來源于輕癥感染康復(fù)者，包括8名剛出院的患者和出院兩周后的6名隨訪患者。利用體外表達(dá)純化的SARS-CoV-2 N蛋白(核衣殼蛋白)、主要蛋白酶和S-RBD（刺突糖蛋白受體結(jié)合區(qū)），研究者分別檢測(cè)了康復(fù)者血清中針對(duì)這幾種蛋白的特異性IgM和IgG抗體。大多數(shù)樣品中沒有檢測(cè)到針對(duì)SARS-CoV-2主要蛋白酶的特異性抗體。但是在剛出院的患者血清中都檢測(cè)到了N蛋白和S-RBD的特異性IgM和IgG抗體。體外假病毒抗體中和實(shí)驗(yàn)表明大部分患者血清中含有保護(hù)型中和抗體。這提示COVID-19感染在所有病人都伴隨著抗體產(chǎn)生, 抗體尤其是IgG能夠在至少出院后2周水平維持較高。中和抗體滴度和抗S-RBD IgG的曲線下面積（AUC）之間有顯著相關(guān)性，而和抗NP IgG AUC卻沒有，這提示抗S-RBD IgG可能有助于分析COVID-19患者的血清中和能力。
細(xì)胞免疫方面，通過分析康復(fù)患者的PBMCs (外周血單個(gè)核細(xì)胞)，研究者發(fā)現(xiàn)康復(fù)者血液中總體T細(xì)胞比例與未感染者沒有顯著差異，但是通過IFN-γ ELISpot（酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)實(shí)驗(yàn)） 檢測(cè)到針對(duì)不同抗原的特異性T細(xì)胞與未感染者有顯著差異，其中S-RBD特異性T細(xì)胞分布最廣，N蛋白特異性T細(xì)胞量數(shù)量最高。此外，14位康復(fù)者的數(shù)據(jù)顯示，中和抗體水平與N蛋白特異性T細(xì)胞數(shù)量呈顯著正相關(guān)。這表明，COVID-19患者體內(nèi)特異性體液免疫和細(xì)胞免疫也許協(xié)同工作來有效清除病毒。有趣的是，S-RBD同時(shí)誘導(dǎo)廣泛的T細(xì)胞和體液免疫應(yīng)答，是制備預(yù)防或治療SARS-CoV-2疫苗最有希望的靶標(biāo)。
該研究表明，體液免疫和細(xì)胞免疫都參與了人體對(duì)新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）的清除，而特異性的體液免疫在康復(fù)兩周后的患者中依舊存在，該研究為感染者診斷、既往感染者追溯，治療性抗體藥物開發(fā)和疫苗設(shè)計(jì)等奠定了理論基礎(chǔ)。然而，這些康復(fù)者是否對(duì)SARS-CoV-2具有長(zhǎng)期免疫力，那些沒有產(chǎn)生中和抗體的康復(fù)者是如何清除病毒等等問題還需要進(jìn)一步的研究。
清華大學(xué)董晨團(tuán)隊(duì)的副研究員倪凌博士、清華大學(xué)附屬垂楊柳醫(yī)院的葉芳主任以及軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院秦成峰研究員的博士生程夢(mèng)麗為論文的共同第一作者，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士后豐昱、韋朋、李曉麗、王鵬志和博士生勾夢(mèng)婷和孫琳等參與了此工作，論文的其他研究者還包括清華大學(xué)生命學(xué)院王新泉教授及其博士后葛紀(jì)彎，垂楊柳醫(yī)院梁鵬、郭函，軍事醫(yī)學(xué)研究院副研究員鄧永強(qiáng)和趙慧、實(shí)驗(yàn)師曹天舒、博士生周超和碩士生張蓉蓉。董晨教授、垂楊柳醫(yī)院陳方教授和軍事醫(yī)學(xué)研究院秦成峰研究員為該論文的共同通訊研究者。該研究得到了國(guó)家自然基金、科技部、浙江大學(xué)基金會(huì)以及清華大學(xué)等項(xiàng)目的支持。
◎論文鏈接：
https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(20)30181-3
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