Cancer Research | 鄭曉峰組揭示去泛素化酶通過(guò)影響HDAC1的去乙?；富钚哉{(diào)控DNA損傷修復(fù)的新機(jī)制
2019年12月24日，Cancer Research在線發(fā)表北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院鄭曉峰教授研究組的題為“The Deubiquitinase USP38 Promotes NHEJ Repair through Regulation of HDAC1 Activity and Regulates Cancer Cell Response to Genotoxic Insults” 的研究文章。該研究鑒定了一個(gè)在DNA損傷應(yīng)答中發(fā)揮作用的新的去泛素化酶USP38。發(fā)現(xiàn)USP38通過(guò)去除去乙?；窰DAC1的泛素化修飾來(lái)抑制HDAC1的去乙?；富钚裕M(jìn)而調(diào)控DNA雙鏈斷裂主要修復(fù)途徑之一的非同源末端連接修復(fù)（NHEJ）的修復(fù)效率，在細(xì)胞基因組穩(wěn)定性維持中發(fā)揮重要作用。該研究揭示了去泛素化酶參與調(diào)控DNA損傷調(diào)控的新機(jī)制。
DNA損傷修復(fù)通路（DNA damage response pathway，DDR）在維持細(xì)胞基因組穩(wěn)定性中發(fā)揮重要作用。DNA損傷修復(fù)受到泛素化等蛋白質(zhì)翻譯后修飾的嚴(yán)格而精細(xì)的調(diào)控，其中，去泛素化酶通過(guò)兩種主要方式參與到DNA損傷修復(fù)過(guò)程中：直接作用到損傷位點(diǎn)或者調(diào)控DNA損傷應(yīng)答關(guān)鍵的因子。鑒于DNA損傷應(yīng)答調(diào)控的復(fù)雜性，鑒定新的參與到DNA損傷修復(fù)中的去泛素化酶，闡明其發(fā)揮作用的機(jī)制，有助于我們深入了解DDR修復(fù)的分子機(jī)制。
該研究通過(guò)激光微輻射和中彗星實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，去泛素化酶USP38能夠被募集到DNA損傷位點(diǎn)，在細(xì)胞基因組穩(wěn)定性的調(diào)控中至關(guān)重要。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，USP38可以去除去乙?；窰DAC1的K63位連接的多聚泛素化修飾，進(jìn)而上調(diào)HDAC1的去乙?；富钚裕コ鼿3K56的乙?；揎?，提高NHEJ的修復(fù)效率。生信分析和免疫組化的研究結(jié)果表明，USP38在大多數(shù)種類腫瘤中具有低表達(dá)的現(xiàn)象。在腎癌細(xì)胞系和小鼠中，USP38的缺失都會(huì)導(dǎo)致基因組的不穩(wěn)定性，并且導(dǎo)致細(xì)胞和小鼠對(duì)于DNA損傷刺激更為敏感。與野生型小鼠的高存活相反，USP38-/-小鼠在IR照射后20天內(nèi)全部死亡，進(jìn)一步證明USP38對(duì)于維持細(xì)胞的損傷修復(fù)效率和基因組穩(wěn)定性是至關(guān)重要的。
圖. USP38通過(guò)調(diào)節(jié)HDAC1的泛素化修飾及其去乙?；富钚哉{(diào)控NHEJ和基因組穩(wěn)定性
綜上所述，這項(xiàng)研究揭示了去泛素化酶USP38參與DNA損傷應(yīng)答的機(jī)制，進(jìn)一步明確了泛素化修飾和乙酰化修飾之間的作用關(guān)系，闡明了USP38在維持基因組穩(wěn)定性和調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞對(duì)于放化療敏感性的機(jī)制。
北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士研究生楊永烽為該論文的第一作者，生命科學(xué)學(xué)院鄭曉峰教授為該論文的通訊作者，中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院崔雋教授、北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院胡家志研究員及其博士生甘婷婷、北大生科院博士生楊傳真、李亭亭和于書(shū)玉也在該課題中做出了重要貢獻(xiàn)。這項(xiàng)研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、蛋白質(zhì)與植物基因研究國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 以及國(guó)家蛋白質(zhì)中心鳳凰工程和生命科學(xué)學(xué)院儀器中心的大力支持。
原文鏈接：https://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2019/12/24/0008-5472.CAN-19-2149
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