清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院那潔課題組應(yīng)用人多能干細(xì)胞分化的心血管前體細(xì)胞高效獲得心肌、血管內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞，并對(duì)動(dòng)物心梗模型進(jìn)行修復(fù)
2020年6月8日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院那潔課題組于生物醫(yī)學(xué)1區(qū)雜志《Theronostics》(2018 IF: 8.063) 在線發(fā)表題為“Homozygous MESP1 knock-in reporter hESCs facilitated cardiovascular cell differentiation and myocardial infarction repair”的研究論文。該論文構(gòu)建了人類心血管前體細(xì)胞報(bào)告細(xì)胞系MESP1-mTomato, 提高了分化心肌、血管內(nèi)皮、平滑肌細(xì)胞的效率，揭示了心肌體外分化新的調(diào)控機(jī)制，豐富了治療心肌梗死、心臟衰竭的細(xì)胞來源。
心臟疾病是引起中老年人死亡和其它嚴(yán)重并發(fā)癥的重要原因，心臟疾病最終發(fā)展為心力衰竭，表現(xiàn)為心肌細(xì)胞丟失和收縮無力，心臟供血不足。心肌前體細(xì)胞是一種理想的細(xì)胞來源，不僅可以分化為搏動(dòng)心肌細(xì)胞，還可以分化為血管內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞，形成新生血管，為心肌細(xì)胞供應(yīng)氧氣、營養(yǎng)。
為高效獲得心肌前體細(xì)胞，研究者選取早期胚胎心血管組織標(biāo)志基因MESP1位點(diǎn)，應(yīng)用TALEN介導(dǎo)的精確打靶技術(shù)，在人胚胎干細(xì)胞的MESP1基因的最后一個(gè)氨基酸位點(diǎn)敲入一個(gè)紅色熒光報(bào)告蛋白mTomato。利用MESP1-mTomato報(bào)告細(xì)胞系，作者發(fā)現(xiàn)MESP1的表達(dá)依賴于經(jīng)典的Wnt信號(hào)通路。 通過控制經(jīng)典的Wnt信號(hào)強(qiáng)度，作者高效得到了MESP1心肌前體細(xì)胞（達(dá)97%）；進(jìn)一步的分化研究表明，MESP1心肌前體細(xì)胞在體外可以高效分化為功能性的心臟譜系細(xì)胞，包括心肌細(xì)胞（80%）、血管平滑肌細(xì)胞（97%）和內(nèi)皮細(xì)胞（30%）。作者還發(fā)現(xiàn)MESP1可直接啟動(dòng)非經(jīng)典WNT5A因子的表達(dá)，抑制經(jīng)典的Wnt信號(hào)通路，促進(jìn)心肌細(xì)胞分化。最后，作者利用大鼠的心肌梗死模型，驗(yàn)證了MESP1心肌前體細(xì)胞可在心肌梗死部位分化為心臟譜系細(xì)胞，改善心心臟功能。綜上，本研究提供了一個(gè)研究人類心臟早期發(fā)育的靈敏報(bào)告體系，建立了一種高效獲得MESP1心肌前體細(xì)胞的方法，豐富了治療心臟疾病的細(xì)胞來源，具有潛在臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。
那潔副教授為該論文通訊作者，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士后王林、博士生張鳳枝為本文共同第一作者，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士生段福宇、黃如金、陳曦，科研助理明佳為本研究做出重要貢獻(xiàn)。本研究由國家干細(xì)胞及轉(zhuǎn)化研究重點(diǎn)專項(xiàng)2017YFA0102802, 2019YFA0110001，國家自然科學(xué)基金委項(xiàng)目31970819, 91740115, 31771108、清華-北京大學(xué)聯(lián)合生命科學(xué)中心、蛋白質(zhì)研究技術(shù)中心、結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心等提供經(jīng)費(fèi)和測試儀器支持。
參考文獻(xiàn)：Lin Wang#, Fengzhi Zhang#, Fuyu Duan, Rujin Huang, Xi Chen, Jia Ming, Jie Na. Homozygous MESP1 knock-in reporter hESCs facilitated cardiovascular cell differentiation and myocardial infarction repair. Theranostics. 2020; 10(15):6898-6914. doi:10.7150/thno.42347
原文鏈接：https://www.thno.org/v10p6898.htm
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