清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院丁強(qiáng)課題組揭示戊型肝炎病毒復(fù)制機(jī)制
2020年5月20日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院丁強(qiáng)課題組在《PLOS Pathogens》雜志上在線發(fā)表題為《鑒定戊型肝炎病毒基因組對(duì)病毒復(fù)制必需的功能性順式作用元件》（Identification of Functional cis-acting RNA Elements in the Hepatitis E Virus Genome Required for Viral Replication）的研究論文。該論文首次系統(tǒng)地鑒定了戊型肝炎病毒基因組參與調(diào)控病毒復(fù)制的順式作用元件，并且闡明了這些順式作用元件參與病毒復(fù)制的機(jī)制，對(duì)我們理解病毒的生命周期和開(kāi)發(fā)以RNA為基礎(chǔ)的治療方案具有重要指導(dǎo)意義。
戊型肝炎是潛在的對(duì)人類健康構(gòu)成重大威脅的傳染病，戊型肝炎病毒可以通過(guò)污染的水源和未充分煮熟的肉制品傳播，在孕婦中致死率高達(dá)30%。然而，現(xiàn)在還沒(méi)有針對(duì)戊型肝炎病毒的特效藥。因此，深入研究戊型肝炎病毒的復(fù)制機(jī)制，對(duì)控制病毒傳播和指導(dǎo)藥物開(kāi)發(fā)具有重要意義。
為了系統(tǒng)地鑒定病毒基因組編碼區(qū)的順式作用元件，研究者首先利用之前構(gòu)建的反式互補(bǔ)系統(tǒng)對(duì)病毒基因組編碼區(qū)進(jìn)行多輪篩選，鑒定出兩個(gè)對(duì)病毒復(fù)制必需的順式作用元件（分別位于ORF1和ORF2編碼區(qū)）。此順式作用元件在八種戊型肝炎病毒的基因型中極為保守，在病毒基因組中單個(gè)核苷酸的同義突變可導(dǎo)致病毒復(fù)制能力完全喪失。研究者進(jìn)一步在不同毒株的復(fù)制子系統(tǒng)和病毒感染的過(guò)程中驗(yàn)證了該順式作用元件的重要性。通過(guò)生物信息學(xué)分析，研究者發(fā)現(xiàn)位于ORF2編碼區(qū)的順式作用元件可以和病毒3‘非翻譯區(qū)的堿基互補(bǔ)配對(duì)形成RNA二級(jí)結(jié)構(gòu)。詳細(xì)生化實(shí)驗(yàn)以及病毒復(fù)制拯救實(shí)驗(yàn)表明，此RNA二級(jí)結(jié)構(gòu)可以介導(dǎo)病毒基因組和病毒RNA依賴的RNA聚合酶（RdRp）相互作用，是病毒RdRp識(shí)別病毒基因組起始復(fù)制功能重要的信號(hào)。這一結(jié)果解釋了戊型肝炎病毒的復(fù)制酶如何在宿主浩瀚的RNA海洋里精確地找到自身的基因組，進(jìn)而進(jìn)行高效的復(fù)制。同時(shí)，鑒定出這些重要的順式作用元件，為將來(lái)開(kāi)發(fā)以RNA為基礎(chǔ)的治療方案和用戊型肝炎病毒基因組作為基因遞呈載體提供了重要依據(jù)。此外，該研究還突出了RNA病毒復(fù)制過(guò)程中病毒蛋白和自身RNA特異相互作用的重要性，也為其他RNA病毒重要順式元件的鑒定提供了思路和方法。
圖1. 戊肝病毒基因組順式作用元件分布圖。
清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士生鞠曉輝為該論文的第一作者，研究助理向廣韜，博士生龔明麗和秦杰銳等參與了此工作。論文的其他研究者還包括西北農(nóng)林科技大學(xué)的南雨辰教授及其博士生李亞菲和清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的張強(qiáng)鋒教授及其博士生楊瑞，丁強(qiáng)為論文的通訊作者。該研究由清華大學(xué)-北京大學(xué)生命科學(xué)聯(lián)合中心、清華大學(xué)自主科研計(jì)劃以及清華大學(xué)高精尖中心等資助完成。
論文鏈接： https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1008488
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