清華大學醫(yī)學院胡小玉課題組于JEM發(fā)文揭示轉錄因子RBP-J調控腸道巨噬細胞免疫防御的動態(tài)過程
2020年1月16日，清華大學醫(yī)學院胡小玉課題組在《Journal of Experimental Medicine》雜志在線發(fā)表了題為“The colonic macrophage transcription factor RBP-J orchestrates intestinal immunity against bacterial pathogens”的研究論文。該文章揭示了腸道巨噬細胞的轉錄因子RBP-J在腸道病原菌入侵的動態(tài)過程中發(fā)揮的作用，闡述了RBP-J調控腸道巨噬細胞功能的分子機制。
腸道黏膜免疫系統(tǒng)對于維持腸道微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)平衡具有非常重要的作用，其中廣泛分布于腸道固有層的巨噬細胞不僅要對無害抗原維持高度的免疫耐受，還要對外來病原菌的感染發(fā)揮免疫防御反應。而作為一群主要來源于外周血單核細胞的組織特異性巨噬細胞，影響其分化或功能的關鍵調控因子仍需要研究。Notch信號通路可以通過調控腸道上皮細胞的分化從而維持腸道微環(huán)境的平衡，而且對于巨噬細胞的活化以及極化都發(fā)揮重要作用，但是其在組織特異性巨噬細胞中的功能鮮為人知。于是，課題組研究人員選取Notch信號通路中的關鍵轉錄因子RBP-J作為研究靶點，研究其在腸道巨噬細胞中的功能。
在研究初期，課題組研究人員發(fā)現在髓系細胞中特異性敲除RBP-J并沒有影響腸道巨噬細胞的比例和數量，同時腸道組織結構和腸道微環(huán)境也沒有因此發(fā)生改變，也就是說在生理狀態(tài)下，RBP-J缺失并不會影響腸道巨噬細胞的分化和遷移。之后，研究人員嘗試探索RBP-J是否會對腸道巨噬細胞的功能發(fā)揮作用，在利用了一系列的小鼠腸炎模型之后，研究人員發(fā)現在檸檬酸桿菌感染引起的腸炎中，RBP-J缺失的小鼠清除病原菌的能力在感染12天后明顯下降，而進一步動物水平、細胞水平以及分子水平上的探究證明腸道巨噬細胞中的RBP-J通過miR-17~92—C/EBPβ信號通路間接的促進細胞因子IL-6的分泌，從而激活腸道固有層的Th17細胞的活化，而Th17細胞分泌的IL-17A進一步招募中性粒細胞，從而輔助清除病原菌的入侵。此外，實驗證明雖然RBP-J特異性敲除的小鼠清除病原菌的能力明顯推遲，但是其在感染20天后仍可以完全將病原菌清除而恢復正常，研究人員對于在感染后期基因敲除小鼠體內起到補償作用的免疫應答很感興趣，深入研究證明RBP-J敲除小鼠因受損的先天免疫以及獲得性免疫過程導致體內殘存高劑量的病原菌，病原菌進一步誘導巨噬細胞遷移到結腸組織，同時分泌大量的IL-1β，從而激活下游的ILC3分泌IL-22，誘導上皮細胞產生抗菌肽最終幫助有效清除病原菌。該研究證明了腸道固有層巨噬細胞分泌的IL-6對于局部Th17細胞的活化具有不可替代的作用，同時也提出了腸道ILC3在病原菌感染后期可以發(fā)揮很重要的功能。
胡小玉課題組長期以來一直致力于研究Notch信號通路在調控天然免疫反應中的作用，這一工作是該課題組在此前一系列研究工作（Hu et al, Immunity 2008; Xu et al, Nat Immunol. 2012; Shang et al, Nat Immunol. 2016; Zhang et al, Protein & Cell2019；Ning et al, JEM 2019）基礎上的又一項發(fā)現，揭示了Notch信號通路的關鍵轉錄因子RBP-J在體內組織特異性巨噬細胞中發(fā)揮的作用。
清華大學醫(yī)學院胡小玉教授為本文的通訊作者，PTN項目2014級博士研究生康蘭為該論文的第一作者。此外，來自胡小玉課題組的博士后張翔、博士研究生吉亮亮、寇甜甜均對本研究做出了重要貢獻。本研究同時還得到了清華大學醫(yī)學院吳勵實驗室、郭曉歡實驗室，都柏林圣三一大學的Sinead M. Smith博士，美國特種外科醫(yī)院的趙寶紅博士以及英國倫敦大學學院的Ines Pineda-Torra教授的大力支持。該研究得到了國家自然科學基金委（杰青與創(chuàng)新團隊項目）、科技部、清華大學-北京大學生命科學聯合中心、清華大學免疫學研究所以及U.K. Royal Society的資助。
◎論文鏈接：
https://rupress.org/jem/article/217/4/e20190762/133608
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