清華大學醫(yī)學院董晨課題組在《Immunity》發(fā)文報道Tfh細胞分化調控新機制
2019年11月12日，清華大學免疫學研究所董晨課題組在《Immunity》雜志在線發(fā)表了題為“The Transcription Factor Tox2 Drives T Follicular Helper Cell Development via Regulating Chromatin Accessibility”的研究論文。該文章揭示了轉錄因子Tox2和Tox在Tfh細胞發(fā)育過程中的重要作用，并闡述了其相關機制。
Tfh細胞是一類特異性輔助B細胞產生高親和力抗體的關鍵輔助性T細胞。在2009年，董晨等課題組率先發(fā)現(xiàn)并鑒定了Bcl6是Tfh細胞分化的關鍵轉錄因子，相關論文發(fā)表在當年的《Science》雜志上。這一免疫學里程碑式的發(fā)現(xiàn)，使得Tfh細胞和其它經典的Th1、Th2、Th17、Treg等T細胞亞群一樣被廣泛認可，并促進了Tfh領域的快速發(fā)展。然而，作為關鍵轉錄因子的Bcl6調控Tfh細胞分化的分子機制尚不明確?；诙空n題組在2016年《Cell Report》雜志上報道的Bcl6靶基因，本論文通過對Bcl6靶基因的研究進一步揭示了Bcl6調控Tfh細胞分化的分子機制。
在本研究中，董晨課題組發(fā)現(xiàn)Tox2選擇性地在Tfh細胞中表達，而且其表達受Bcl6和IL-6/IL-21-STAT3信號通路的協(xié)同上調。利用逆轉錄病毒表達系統(tǒng)和抗原特異型淋巴細胞轉移動物模型發(fā)現(xiàn)，過表達Tox2高效地誘導Bcl6表達和Tfh細胞分化。董晨課題組在基因組水平的研究發(fā)現(xiàn)，Tox2是通過改變其在基因組上富集位點的染色質可進入性來影響Tfh相關基因的轉錄表達，其中包括促進Bcl6、Cxcr5、Pdcd1、Tcf7和Il6st以及抑制Il2ra、Gzmb、Tbx21和Rorc的轉錄表達。此外，董晨課題組還發(fā)現(xiàn)在Tfh細胞分化過程中，Bcl6靶基因Tox和Tox2功能代償。聯(lián)合Tox shRNA逆轉錄病毒系統(tǒng)和抗原特異型淋巴細胞轉移動物模型發(fā)現(xiàn)，在Tox2缺失的OT-II細胞內敲減Tox表達幾乎完全阻斷Tfh細胞分化和生發(fā)中心反應。因此，該研究不僅揭示了由Bcl6和Tox2建立的正反饋表達調控環(huán)路，而且闡明了Tox2和Tox調控Tfh細胞分化的分子機制。
醫(yī)學院董晨教授是本文的通訊作者，PTN項目博士生徐偉是該論文的第一作者，論文的其他合作者還包括來自清華大學和北京大學以及第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院的研究者。該研究得到國家自然科學基金、北京市科委和國家重點基礎研究發(fā)展規(guī)劃項目的資助。
原文鏈接：
https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(19)30450-9
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