Nature Communications | 唐世明課題組揭示V1神經(jīng)元樹突輸入的精細(xì)時(shí)空功能圖譜
2020年2月4日，《自然·通訊》（Nature Communications）在線發(fā)表了北大生命科學(xué)學(xué)院、北大麥戈文腦科學(xué)研究所、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心唐世明課題組的研究論文：Spatiotemporal functional organization of excitatory synaptic inputs onto macaque V1 neurons（獼猴初級(jí)視覺皮層(V1)神經(jīng)元樹突上興奮性輸入的時(shí)空功能組織）。該研究借助于新型谷氨酸探針iGluSnFR，實(shí)現(xiàn)了對(duì)清醒獼猴大腦皮層神經(jīng)元的雙光子樹突成像，并獲得了單個(gè)V1神經(jīng)元樹突上興奮性輸入的精細(xì)時(shí)空功能圖譜。
神經(jīng)元作為神經(jīng)系統(tǒng)最基本的計(jì)算單元，從它們的樹突上接收信號(hào)的輸入。單個(gè)神經(jīng)元可以通過(guò)樹突棘接收數(shù)以千計(jì)甚至數(shù)十萬(wàn)的突觸前輸入，加上樹突的復(fù)雜幾何構(gòu)型以及其多樣化的生理特性，使神經(jīng)元具有對(duì)其輸入信號(hào)進(jìn)行復(fù)雜計(jì)算的能力 (Stuart and Spruston, 2015)。從上世紀(jì)末本世紀(jì)初開始，樹突整合機(jī)制的相關(guān)研究已經(jīng)逐步開展，這些研究采用離體的膜片鉗記錄手段和胞內(nèi)記錄，對(duì)單個(gè)神經(jīng)元樹突上突觸輸入的整合方式及其生理基礎(chǔ)進(jìn)行了有效且深入的探索 (Cash and Yuste, 1999 , Polsky et al., 2004)。樹突上輸入信號(hào)的線性與非線性整合，以及輸入時(shí)間序列在樹突計(jì)算中承載的重要作用等結(jié)果的發(fā)現(xiàn)，不斷加深和拓展了我們對(duì)神經(jīng)元樹突功能的認(rèn)知 (Larkum et al., 1999 , Branco et al., 2010)。然而，離體的單細(xì)胞或是腦片實(shí)驗(yàn)終究無(wú)法模擬真實(shí)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)所承載的生理功能，如各類體覺感知以及高級(jí)認(rèn)知。為了揭示樹突整合機(jī)制所承載的功能效應(yīng)，研究者們同樣借助于傳統(tǒng)卻高保真的電生理技術(shù)手段進(jìn)行了一系列的在體研究，進(jìn)一步解釋了樹突活動(dòng)對(duì)皮層功能的影響，例如視覺系統(tǒng)中的朝向和運(yùn)動(dòng)方向選擇性 (Smith et al., 2013 , Wilson et al., 2018)。即便如此，傳統(tǒng)的電生理手段仍極大地受限于其采樣量和空間分辨率的大小，致使其在樹突相關(guān)研究中的實(shí)用性遠(yuǎn)遠(yuǎn)無(wú)法滿足該領(lǐng)域的訴求。
在本世紀(jì)第二個(gè)十年的開端，Konnerth課題組的一系列研究開啟了樹突成像的研究熱潮 (Jia et al., 2010 , Chen et al., 2011 , Chen et al., 2013)。借助具有高空間分辨率的雙光子成像手段，他們實(shí)現(xiàn)了對(duì)完整大腦中樹突輸入長(zhǎng)時(shí)程的、具有單突觸精度的功能測(cè)量。自此，一系列在體的樹突成像研究不斷地豐富了我們對(duì)樹突輸入的功能組織、計(jì)算機(jī)制及其生理意義的認(rèn)知 (Takahashi et al., 2012 , Wilson et al., 2016 , Iacaruso et al., 2017 , Scholl et al., 2017 , Varga et al., 2011)，其中令人興奮的發(fā)現(xiàn)包括但不局限于：樹突上的突觸輸入在功能上有空間聚類的特點(diǎn)、單神經(jīng)元水平上輸入與輸出信號(hào)的關(guān)聯(lián)與差異、視覺認(rèn)知中朝向與運(yùn)動(dòng)方向選擇性的樹突機(jī)制等等。盡管如此，相關(guān)的研究都是借助鈣信號(hào)探針在麻醉狀態(tài)下的低等哺乳類動(dòng)物中進(jìn)行，該應(yīng)用場(chǎng)景仍然不夠理想，概括說(shuō)來(lái)其不足共有三點(diǎn)：其一，鈣信號(hào)樹突成像中反向傳播的全局動(dòng)作電位 (back-propagating spikes, BAPs) 是極大的且無(wú)可避免的噪聲源，即便經(jīng)過(guò)有效的后期處理也會(huì)在很大程度上影響輸入信號(hào)的純凈度；其二，考慮到麻醉對(duì)于神經(jīng)元自發(fā)放電率的顯著影響以及對(duì)樹突膜特性的抑制效應(yīng) (Stuart and Spruston, 2015)，當(dāng)下的研究無(wú)法很好地模擬大腦真實(shí)的生理活性；其三，低等哺乳類動(dòng)物在色覺、視覺敏感度和視覺認(rèn)知方面的處理能力較為低下 (Roelfsema and Treue, 2014)，很難幫助我們理解精細(xì)而復(fù)雜的高級(jí)視覺認(rèn)知機(jī)制。
基于上述研究現(xiàn)狀，本研究借助于新型谷氨酸探針iGluSnFR實(shí)現(xiàn)了高質(zhì)量的樹突成像，使得我們可以對(duì)清醒獼猴大腦皮層神經(jīng)元樹突上的突觸輸入進(jìn)行精確的功能測(cè)量，并繪制了單個(gè)V1神經(jīng)元樹突上興奮性輸入的精細(xì)時(shí)空功能圖譜（圖1a）。我們發(fā)現(xiàn)，在單個(gè)V1神經(jīng)元的底樹突上，朝向和顏色選擇性輸入具有功能上的整合和競(jìng)爭(zhēng)，這為V1淺層神經(jīng)元中朝向與顏色信息的聯(lián)合編碼機(jī)制提供了樹突水平上的直接證據(jù)（圖1b）。值得一提的是，單個(gè)神經(jīng)元接收到的朝向選擇性輸入的比例越高，它們的一致性也就越強(qiáng)，這可以用于解釋V1神經(jīng)元朝向選擇性強(qiáng)弱的由來(lái) (Wilson et al., 2016 , Takahashi et al., 2012)。
圖1. 獼猴V1神經(jīng)元樹突上的興奮性輸入。
a，單個(gè)V1神經(jīng)元樹突上興奮性輸入的空間分布；b，朝向和顏色選擇性輸入在單個(gè)V1神經(jīng)元底樹突上的整合與競(jìng)爭(zhēng)。
對(duì)單個(gè)視覺特征而言，樹突上的輸入傾向于形成空間聚類，然而在多維特征空間中情況卻并非如此。樹突上的每個(gè)輸入都有著特定的特征偏好組合（包括朝向、空間頻率和感受野），這些組合在多維特征空間中散亂分布。同一樹突分支上的一對(duì)輸入可能擁有相同的朝向偏好性和不同的感受野（圖2a）；相反，另一對(duì)輸入可能同時(shí)擁有不同的朝向偏好性和不同的感受野（圖2b），或者不同的朝向偏好性和相同的感受野。樹突的特征整合能力依賴于其輸入組合的豐富性，上述這一特性正有助于最大化其潛在的特征組合池（圖2）。正因如此，它為V1淺層神經(jīng)元提供了樹突水平上多維特征整合的潛在計(jì)算基礎(chǔ)。
圖2. 樹突輸入在多維特征空間中功能分散。
a，一段樹突枝干上的兩個(gè)輸入，有相同的朝向偏好和不同的感受野；b，另一對(duì)輸入，有不同的朝向偏好和不同的感受野。
我們還發(fā)現(xiàn)，相比于底樹突，頂樹突上的輸入具有更大的感受野和更長(zhǎng)的反應(yīng)延遲，進(jìn)一步印證了頂樹突接收反饋信號(hào)的輸入，而底樹突則接收視覺信息流中的前饋輸入 (Marques et al., 2018 , Zhang et al., 2018)。但是，在實(shí)驗(yàn)中給出反饋和前饋輸入的直接證據(jù)仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)，而我們的結(jié)果僅僅是為信號(hào)的來(lái)源提供了間接的證據(jù)。我們接下來(lái)的研究正是為了改變這一現(xiàn)狀，旨在通過(guò)結(jié)合新技術(shù)（例如光遺傳學(xué)或電生理學(xué)）和特定的行為任務(wù)（例如自上而下調(diào)節(jié)的選擇性注意任務(wù)）來(lái)獲得直接的證據(jù)。我們的功能性測(cè)量與實(shí)驗(yàn)結(jié)果，結(jié)合首次在非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物中成功應(yīng)用新型谷氨酸探針，為進(jìn)一步理解視覺信息處理的樹突機(jī)制和計(jì)算原理提供了橋梁。
圖3. 突觸輸入在頂樹突和底樹突上不同的功能組織。
a，示例神經(jīng)元的頂樹突與底樹突；b，頂樹突與底樹突上輸入的功能測(cè)量；c，頂樹突與底樹突上的輸入和具有相似的朝向偏好；d，頂樹突上的輸入具有更大的感受野；e，頂樹突上的輸入有更長(zhǎng)的反應(yīng)延遲。
北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、北大麥戈文腦科學(xué)研究所、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心唐世明研究員為該論文的通訊作者。北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院2015級(jí)博士研究生居年盛為該論文的第一作者。唐世明課題組技術(shù)員李揚(yáng)、劉芳、姜鴻飛，紐約州立大學(xué)Stephen L. Macknik和Susana Martinez-Conde教授也參與該研究的部分工作。該研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家杰出青年科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展規(guī)劃項(xiàng)目和國(guó)家985重點(diǎn)建設(shè)項(xiàng)目的資助。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-020-14501-y
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