?2019年3月6日，南京師范大學鄧成團隊在PLOS BIOLOGY雜志在線發(fā)表題為“Constitutively active BRS3 is a genuinely orphan GPCR in placental mammals”的研究論文，該論文首次證明的確存在真正沒有天然配體的孤兒G蛋白偶聯(lián)受體，為孤兒G蛋白偶聯(lián)受體的組成型激活功能和進化提供了新的思路。
G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）在細胞的生理和病理中起著重要的作用，并且被認為是最重要的藥物治療靶點之一。孤兒GPCR（尚未找到天然配體的GPCR）被認為是潛在藥物治療靶點的寶庫，國內(nèi)外學者都感興趣于孤兒GPCR的去孤兒化，但孤兒GPCR是否一定存在天然配體和是否以其他方式發(fā)揮功能這個問題一致沒有解決。?
為了更好地了解蛙皮素受體配體家族特別是其中孤兒GPCR—鈴蟾肽受體亞型3（BRS3）家族蛋白質(zhì)在生物體內(nèi)的差異，我們對蛙皮素受體配體家族進行了系統(tǒng)的分子進化分析，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過兩輪全基因組擴增后，神經(jīng)介素B受體（NMBR），胃泌素釋放肽受體（GRPR）和鈴蟾肽受體亞型3(BRS3)家族由原始基因演化出來，不同于在物種間相對保守的NMBR和GRPR，相較于非胎盤類脊椎動物，胎盤類哺乳動物的BRS3序列中存在顯著的正選擇(DN/DS>>1)。進一步對17種脊椎動物的BRS3的蛋白結構和功能演化研究發(fā)現(xiàn)非胎盤類脊椎動物BRS3仍然能被其原始配體神經(jīng)介素B（NMB）和胃泌素釋放肽（GRP）激活，與Gq結合后啟動下游鈣離子和ERK信號通路。而由于適應性進化，BRS3中部分關鍵氨基酸(Q127R/P205S/R294H)的突變導致了胎盤類哺乳動物失去被原始配體（NMB/GRP）激活的能力，不能激活下游鈣離子和ERK信號通路，反而失去原來的天然配體而演化成為組成型激活Gs、Gq、G12信號通路的受體。此外，與非胎盤類脊椎動物相比，胎盤類哺乳動物BRS3的N端蛋白結構存在顯著差異，實驗結果表明，經(jīng)切除N端的胎盤類哺乳動物的BRS3組成型活性顯著降低，揭示BRS3的N端可能參與其組成型活性的演化。
總之，BRS3不像他的同家族基因NMBR和GRPR一樣在物種間保守，反而在演化上發(fā)生了分歧，導致在胚胎類哺乳動物中丟失其原有配體并演化出新的功能，可能參與不同物種間不一樣的生理功能。這些發(fā)現(xiàn)不僅對BRS3的生理和病理的深入研究提供了幫助，并且揭示了有些孤兒GPCR在生理條件下可能真的是“孤兒”，因為他們的確不存在天然配體。
文章鏈接：https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.30...
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