清華大學鐘毅課題組在Neuron雜志發(fā)表論文揭示抑制短時程記憶遺忘的主動保護機制
2018年3月15日，清華大學生命科學學院和清華-IDG/麥戈文腦科學研究院鐘毅教授研究組在Neuron雜志在線發(fā)表了題為Active Protection: Learning-Activated Raf/MAPK Activity Protects Labile Memory from Rac1-Independent Forgetting的研究論文，報道了學習/訓練自身會通過激活Raf/MAPK信號通路來主動地保護所新形成的短期記憶，以阻止記憶由于意外干擾而快速遺忘。換句話說，不管是生理性的或通過藥物激活這個機制，你剛記住的英語單詞就不會因為突然來的電話或是一場火災而忘掉。
早在1885年，德國心理學家艾賓浩斯（Hermann Ebbinghaus）就描繪出了人類大腦對于新習得事物的遺忘曲線，從此開始了人類探尋遺忘奧秘的旅程。在隨后的一百多年間，許多學者利用實驗心理學的方法，試圖尋找遺忘的產(chǎn)生機制，也隨之誕生了多種理論去解釋遺忘現(xiàn)象，但最終都未能獲得統(tǒng)一解釋。遺忘現(xiàn)象作為人類記憶的主要特征，雖然在心理學中被廣泛地研究報道，但是在神經(jīng)生物學的研究中幾乎無人問津，儼然成為了被“遺忘”的角落。主要原因可能是遺忘過程廣泛被認為是記憶的反面，是一個被動的過程（記得差則忘得快，記得好則忘得慢），從而忽略了遺忘自身可能存在獨特的分子機制。
直到2010年，鐘毅教授課題組首次發(fā)現(xiàn)了主動遺忘機制，即學習過程本身會激活遺忘信號分子通路來主動地遺忘所形成的記憶。這種主動遺忘機制并不影響學習自身效果的好壞，而是特異影響已經(jīng)學會的記憶的遺忘速度的快慢。這種主動遺忘的機制存在的意義很可能是為了及時抹除不需要的記憶，保證大腦留取足夠的存儲空間，從而不影響下一次的學習效果(Shuai et al., 2010; Davis and Zhong, 2017)。此項研究具體使用了果蠅為動物模型，發(fā)現(xiàn)學習會激活小G蛋白家族中的Rac1蛋白來調(diào)控短期記憶的遺忘。近些年的鐘毅課題組的研究發(fā)現(xiàn)，果蠅中Rac1調(diào)控的主動遺忘機制也在哺乳動物小鼠模型中存在，表明主動遺忘功能在進化上存在高度的保守性（Liu et al., 2016）。隨著研究的深入，鐘毅課題組又進一步發(fā)現(xiàn)，像短期記憶一樣，中長期記憶也存在主動遺忘機制。該機制是由和Rac1同一家族的Cdc42蛋白來負責調(diào)控的（Zhang et al., 2016）。這一研究發(fā)現(xiàn)也表明，遺忘很可能如同記憶現(xiàn)象一樣具有高度的復雜性和精密性。
雖然Rac1介導的主動遺忘機制可以很好的解釋為什么短期記憶會被很快速的遺忘，但是即使阻斷Rac1介導的遺忘，研究者們還是發(fā)現(xiàn)短期記憶仍然會發(fā)生一定程度的遺忘。這個實驗數(shù)據(jù)提示還有獨立于Rac1遺忘機制存在的未知遺忘通路。在尋找其他遺忘機制的過程中，鐘毅課題組發(fā)現(xiàn)了Raf介導的主動保護機制。首先，研究者發(fā)現(xiàn)學習過程會主動激活Raf/MAPK信號通路。延長這一信號通路激活時間后，研究者們觀察到短期記憶也被顯著的延長，而不影響記憶的形成過程。相反，縮短這一信號通路激活時間后，短期記憶會發(fā)生更快速的遺忘，而且同樣不影響記憶的形成。這表明，Raf/MAPK通路會抑制一種遺忘機制。接下來，令人好奇的事情是，Raf抑制的遺忘和Rac1介導的遺忘是不是同一種機制呢？非常神奇的是，當研究者同時抑制Rac1遺忘機制和Raf抑制的遺忘機制后，果蠅的本來只可以維持數(shù)個小時的短期記憶在3個小時過去后都沒有發(fā)生一丁點的遺忘，甚至在一天之后依然記得大量的短期記憶。這個研究事實提示，Raf/MAPK所抑制的遺忘可能是獨立于Rac1通路存在的另外一種遺忘機制。這一猜測也得到了相應數(shù)據(jù)的支持。
圖1. 短時程記憶遺忘機制解析
然而，為什么動物需要同時擁有兩套獨立的機制來遺忘短期記憶呢？學習完成后，多種干擾會加速短期記憶的遺忘。常見的聯(lián)想學習（associative learning）是指包括人類在內(nèi)的動物可以通過將一個較為中性的條件刺激（conditioned stimulus）偶聯(lián)一個強烈的非條件刺激（unconditioned stimulus）而學會兩種刺激的相關性。例如，給小狗喂食（非條件刺激）時同時搖鈴鐺（條件刺激）。多次訓練后，小狗可以學會鈴鐺聲就代表著食物。學習后的干擾簡單分為聯(lián)想學習干擾（如相似學習干擾和逆轉(zhuǎn)學習干擾）和非聯(lián)想學習干擾（如電刺激、環(huán)境溫度劇變和學習相關的嗅覺刺激）。研究者發(fā)現(xiàn)，調(diào)控Rac1只影響聯(lián)想學習干擾造成的短期記憶遺忘，而不影響非聯(lián)想學習干擾造成的短期記憶遺忘。而調(diào)控Raf/MAPK信號通路剛好相反。研究進一步發(fā)現(xiàn)，Raf/MAPK信號通路是通過激活其下游分子non-muscle myosin II (NMII)進而影響微絲骨架變化而維持突觸結構的穩(wěn)定性來發(fā)揮主動保護作用。
對于遺忘的探索過程為理解學習的作用提供了新的思路。學習過程除了獲取記憶之外，它至少還觸發(fā)了兩件事情：一方面，學習過程會激活Rac1/Cdc42的活性來執(zhí)行主動遺忘功能，這種“需要”的遺忘功能會幫助動物清理之前存在的不需要的記憶，為后續(xù)新記憶形成騰取空間；另一方面，學習會激活Raf/MAPK的活性來行使主動保護功能，加強記憶的穩(wěn)定性，防止記憶意外丟失。這種主動保護機制會幫助動物免受“不需要”的干擾因素的破壞。因此，主動遺忘和主動保護的相互協(xié)調(diào)作用對于維持記憶的平衡和穩(wěn)定性具有重要作用。
圖2. 短時程記憶維護的工作模型
清華大學鐘毅教授研究組致力于對遺忘功能和機制進行深入系統(tǒng)的研究并取得了一系列重要研究進展。2010年，Cell文章首次提出“主動遺忘”假說并找到短時程記憶的“遺忘”分子是Rac1； 2011年，PNAS文章報道了痕跡條件反射記憶的遺忘分子機制；2015年，PNAS文章報道了主動遺忘的神經(jīng)環(huán)路機制；2016年，Cell Reports文章報道了Cdc42介導中長時程記憶的主動遺忘機制；Current Biology文章報道了Rac1介導的主動遺忘機制在小鼠中也是保守的；PNAS文章報道了多種自閉癥風險基因的突變會通過抑制Rac1介導的主動遺忘功能而使得動物模型產(chǎn)生記憶靈活性失調(diào)的表型；2017年，Neuron展望文章概述了遺忘的生物學研究現(xiàn)狀以及未來可能的研究方向；2018年，Neuron文章報道了獨立于Rac1主動遺忘機制之外的其他遺忘機制會受到Raf/MAPK介導的主動保護機制的抑制。
作為世界性難題的阿爾茲海默病會使得患者發(fā)生嚴重的記憶能力損傷而影響正常的工作與生活。隨著多種新開發(fā)藥物的失敗，我們究竟是否可以研發(fā)出改善記憶的藥片也成為研究者們關心的焦點。過去此類藥物的開發(fā)都把關注點放在改善記憶形成的方面，而獨立于記憶形成的遺忘機制的發(fā)現(xiàn)為我們提供了新的思考角度。
清華大學生命科學學院博士生張煦晨和博士后李乾為本文共同第一作者，鐘毅教授和李乾博士為本文共同通訊作者。劉仲健教授為博士后李乾的共同指導老師。本研究感謝王連章老師、胡皖桐博士、張云川和趙博涵等提供的幫助。研究工作得到了蛋白質(zhì)研究技術中心細胞影像平臺在使用Imaris分析軟件和顯微鏡中提供的幫助。本研究受到國家自然科學基金，國家基礎研究項目(973項目)，清華-北大生命聯(lián)合中心和中國博士后科學基金的資助。
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