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?2021 年1月18日，生科院潘飛燕-郭志剛教授課題組在DNA損傷修復(fù)方面的研究成果以 “Asymmetrical arginine dimethylation of histone H4 by 8-oxog/OGG1/ PRMT1 is essential for oxidative stress-induced transcription activation”為題在線發(fā)表在TOP期刊Free Radical Biology and Medicine雜志上，該期刊2019年影響因子為6.17。這是該課題組繼2020年在線發(fā)表在一區(qū)TOP期刊Redox Biology之后在氧化還原領(lǐng)域的又一研究成果。

? 在生命活動(dòng)過(guò)程中，細(xì)胞會(huì)不斷遭受內(nèi)源和外源因素引起的氧化壓力，從而產(chǎn)生過(guò)多的活性氧分子（reactive oxygen species，ROS），ROS非特異性地攻擊包括DNA和蛋白質(zhì)在內(nèi)的生物大分子。其中，DNA是最主要的靶標(biāo)，氧化的DNA如果不被及時(shí)修復(fù)，會(huì)在DNA復(fù)制過(guò)程中形成錯(cuò)配，引起基因組的不穩(wěn)定，最終導(dǎo)致腫瘤及某些退行性疾病的發(fā)生。機(jī)體發(fā)展出多條途徑對(duì)氧化損傷的DNA進(jìn)行修復(fù)，其中堿基切除修復(fù)（BER）是細(xì)胞內(nèi)DNA氧化損傷的主要修復(fù)途徑。研究BER蛋白如何響應(yīng)氧化應(yīng)激信號(hào)對(duì)于臨床疾病發(fā)生的機(jī)理具有重要的理論意義和臨床價(jià)值。

在前期的研究中，該課題組發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激下，纏繞在組蛋白上的DNA的鳥(niǎo)嘌呤堿基（G）由于其獨(dú)特的理化性質(zhì)，感受到氧化壓力，并被氧化形成8-oxo-dG。8-oxo-dG隨后作為氧化壓力的信號(hào)，招募8-oxo-dG 結(jié)合蛋白OGG1。在此前的研究中，OGG1一直被認(rèn)為是執(zhí)行DNA修復(fù)功能。然而，本課題組發(fā)現(xiàn)，結(jié)合在8-oxo-dG上的OGG1可以將氧化應(yīng)激信號(hào)傳遞下去，誘導(dǎo)抗氧化的相關(guān)基因的表達(dá)。經(jīng)過(guò)深入的研究，本課題組揭示OGG1進(jìn)一步招募PRMT5，將組蛋白4上的第三位精氨基酸（H4R3）催化形成對(duì)稱(chēng)型二甲化（H4R3me2s）。H4R3me2s的產(chǎn)生有利于染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的打開(kāi)，其進(jìn)一步招募修復(fù)關(guān)鍵蛋白FEN1來(lái)執(zhí)行DNA修復(fù)功能，對(duì)抗氧化損傷，維持基因組的穩(wěn)定。本研究闡明了 組蛋白密碼H4R3me2s作為連接DNA氧化損傷與DNA修復(fù)的橋梁，同時(shí)也揭示了染色體上組蛋白和DNA信號(hào)傳遞的機(jī)制。該研究成果發(fā)表于Redox Biology 37 (2020) 101653（https://doi.org/10.1016/j.redox.2020.101653）。

???????? 在上述研究的基礎(chǔ)上，課題組進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激不僅通過(guò)8-oxoG/OGG1招募PRMT5形成對(duì)稱(chēng)型二甲化（H4R3me2s），同時(shí)8-oxoG/OGG1也招募PRMT1形成不對(duì)稱(chēng)型精氨酸甲基化修飾H4R3me2a。 “組蛋白密碼”H4R3me2a是基因轉(zhuǎn)錄激活的重要信號(hào)，H4R3me2a不僅松散DNA結(jié)構(gòu)，同時(shí)招募轉(zhuǎn)錄因子YY1激活轉(zhuǎn)錄。該研究在前一個(gè)工作基礎(chǔ)上，進(jìn)一步闡述了8-oxoG/OGG1不僅通過(guò)“組蛋白密碼” H4R3me2s促進(jìn)DNA損傷修復(fù)，同時(shí)也通過(guò)H4R3me2a增強(qiáng)基因轉(zhuǎn)錄。這兩個(gè)延續(xù)性的工作詳細(xì)闡明了細(xì)胞應(yīng)對(duì)氧化應(yīng)激的分子機(jī)制。該研究成果發(fā)表于Free Radical Biology and Medicine。? 碩士生王文濤、馬穎為論文的共同第一作者，潘飛燕副教授和郭志剛教授為并列通訊作者。論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2020.12.457。