潘俊敏研究組在細(xì)胞子刊《Current Biology》發(fā)表論文 報(bào)道纖毛組裝與纖毛長(zhǎng)度調(diào)控的新機(jī)制
2018年7月26日，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院潘俊敏教授研究組在CELL子刊《Current Biology》 上在線發(fā)表了題為“Ciliary length sensing regulates IFT entry via changes in FLA8/KIF3B phosphorylation to control ciliary assembly”的研究論文。該論文揭示了纖毛長(zhǎng)度調(diào)控和組裝是通過(guò)纖毛長(zhǎng)度反饋調(diào)節(jié)“鞭毛內(nèi)運(yùn)輸”（Intraflagellar Transport）的馬達(dá)蛋白磷酸化而介導(dǎo)的。這是關(guān)于纖毛長(zhǎng)度和組裝機(jī)制研究的重要進(jìn)展，揭示了纖毛長(zhǎng)度調(diào)控的潛在機(jī)理。
纖毛，有時(shí)也稱(chēng)為鞭毛，是突起于真核細(xì)胞表面的主要由細(xì)胞微管構(gòu)成的保守細(xì)胞器。它在原生生物到人類(lèi)中廣泛存在，比如藻類(lèi)，纖毛蟲(chóng)， 精子，呼吸道上皮細(xì)胞以及腎小管上皮細(xì)胞等。纖毛具有運(yùn)動(dòng)和信號(hào)傳導(dǎo)的功能，其結(jié)構(gòu)或功能缺陷會(huì)導(dǎo)致多種人類(lèi)疾病或發(fā)育異常，如腎臟囊腫、視網(wǎng)膜退化、內(nèi)臟反轉(zhuǎn)、糖尿病、生殖不育等。
在分化的細(xì)胞或單細(xì)胞生物個(gè)體，細(xì)胞所形成纖毛得長(zhǎng)度是相對(duì)恒定的。比如，在藻類(lèi)的早期分類(lèi)中，鞭毛或纖毛的長(zhǎng)度是物種鑒定的一個(gè)形態(tài)特征。細(xì)胞為什么要控制一定長(zhǎng)度的纖毛呢？這是因?yàn)槔w毛的長(zhǎng)度決定了纖毛在運(yùn)動(dòng)和信號(hào)傳導(dǎo)方面的正常功能；這也在纖毛長(zhǎng)度缺陷會(huì)導(dǎo)致人類(lèi)疾病中得到了印證。但是，纖毛的長(zhǎng)度的調(diào)控是一直研究而未解的問(wèn)題。
纖毛的組裝和維持依賴于鞭毛內(nèi)運(yùn)輸（Intraflagellar transport, IFT），其最早在衣藻中發(fā)現(xiàn)。IFT指的是介于纖毛基部和頂端之間的一種雙向蛋白質(zhì)運(yùn)輸過(guò)程，它介導(dǎo)參與纖毛形成的結(jié)構(gòu)蛋白或信號(hào)分子的運(yùn)輸,從而調(diào)控纖毛的組裝和信號(hào)傳導(dǎo)。IFT的缺陷會(huì)導(dǎo)致形成結(jié)構(gòu)或長(zhǎng)度異常的纖毛，同時(shí)影響纖毛介導(dǎo)的信號(hào)通路，如hedgehog信號(hào)通路。從基部到頂端的運(yùn)輸由驅(qū)動(dòng)蛋白調(diào)控；而從頂端到基部的運(yùn)輸是由細(xì)胞質(zhì)動(dòng)力蛋白提供動(dòng)力。纖毛的形成和維持是受到兩種活性調(diào)控，組裝活性和解聚活性。組裝活性主要是由IFT介導(dǎo)的纖毛前體蛋白運(yùn)輸?shù)竭_(dá)纖毛頂端組裝區(qū)域的效率所決定的。而解聚活性主要是細(xì)胞微管蛋白的周轉(zhuǎn)(turnover)而決定的，并保持恒定。 在纖毛組裝過(guò)程中，組裝活性逐漸降低，最終同解聚活性達(dá)到平衡，纖毛停止生長(zhǎng)。但是牽涉其中的具體分子機(jī)制不詳。
潘俊敏教授課題組利用模式生物衣藻作為實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)，結(jié)合生化、細(xì)胞與遺傳的方法，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)驅(qū)動(dòng)馬達(dá)蛋白亞基KIF3B的S663位的磷酸化水平同纖毛的長(zhǎng)度密切相關(guān)，隨著纖毛長(zhǎng)度的增加而升高； 隨著纖毛長(zhǎng)度的縮短而降低；說(shuō)明纖毛長(zhǎng)度產(chǎn)生未知的纖毛信號(hào)調(diào)控KIF3B的磷酸化。敲低負(fù)責(zé)KIF3B的去磷酸化的磷酸化酶，增加了KIF3B的磷酸化水平，導(dǎo)致IFT運(yùn)輸?shù)念l率降低，纖毛長(zhǎng)度變短。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，他們提出了一個(gè)纖毛長(zhǎng)度的調(diào)控模型。在纖毛形成過(guò)程中，纖毛較短時(shí)，KIF3B的磷酸化水平較低，IFT運(yùn)輸頻率較大，纖毛的組裝速率大于解聚速率，纖毛持續(xù)生長(zhǎng)；隨著纖毛增長(zhǎng)，KIF3B的磷酸化水平逐漸上升， IFT運(yùn)輸頻率進(jìn)而逐漸降低，最終，組裝速率等于解聚速率，纖毛停止生長(zhǎng)。
圖1. 纖毛長(zhǎng)度調(diào)控模型。
圖2. 衣藻纖毛再生模式圖。
該論文主要由博士后梁銀文（目前在美國(guó)紐約紀(jì)念斯隆凱瑟琳癌癥中心從事博士后研究）完成，博士生朱欣和吳瓊參與了其中的工作。本工作獲得了科技部、國(guó)家基金委，清華-北大生命聯(lián)合中心的資助。
論文鏈接：https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0960-9822(18)30705-X
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