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“蔞蒿滿地蘆芽短，正是河豚欲上時(shí)”；河豚（又名河鲀）是饕餮們的心頭好，卻又因?yàn)槠渥阋灾滤赖亩拘远钊四憫?zhàn)心驚，即便如此，依然抑制不住吃貨們數(shù)千年來(lái)前赴后繼。在河鲀毒素的化學(xué)成分為人所知之前，河鲀的毒性就已經(jīng)被廣泛記載，其蹤跡可見(jiàn)《山海經(jīng)》、《神農(nóng)本草經(jīng)》、《本草綱目》等，在埃及、日本、墨西哥等國(guó)亦有歷史記載。河鲀毒素的毒性遠(yuǎn)高于砒霜、氰化鉀等，若進(jìn)入血液，在小鼠中達(dá)到每公斤8微克的微量即可致死，是自然界毒性最強(qiáng)的神經(jīng)毒素之一。

二十世紀(jì)中葉，隨著對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)動(dòng)作電位的研究，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)河鲀毒素（tetrodotoxin, 簡(jiǎn)稱TTX）的毒性就是因?yàn)楦叨忍禺愋缘刈钄噔c離子通道從而抑制了動(dòng)作電位的產(chǎn)生，于是導(dǎo)致神經(jīng)和肌肉麻痹。

（河鲀。圖片來(lái)源：https://curiosity.com/topics/pufferfish-are-incredibly-poisonous-so-why-do-people-eat-them-curiosity/）

除了河鲀毒素以外，還有一類(lèi)結(jié)構(gòu)相似的小分子神經(jīng)毒素統(tǒng)稱為貝類(lèi)毒素（saxitoxin，簡(jiǎn)稱STX），是毒性最強(qiáng)的海洋生物毒素，其中石房蛤毒素與鈉離子通道的結(jié)合能力甚至高于河鲀毒素，是誤食有毒貝類(lèi)導(dǎo)致神經(jīng)麻痹中毒的主因。

因?yàn)門(mén)TX和STX對(duì)鈉離子通道超高的特異性抑制，自上個(gè)世紀(jì)70年代起，它們被用來(lái)作為分子探針鑒定鈉離子通道。迄今人類(lèi)9種鈉離子通道亞型根據(jù)與TTX的結(jié)合能力分為T(mén)TX敏感型和非敏感型。

除了TTX和STX這種小分子阻斷劑，大自然中還有五花八門(mén)的多肽毒素，比如蛇、蝎、蜈蚣、蜘蛛、蟾蜍（請(qǐng)參考《笑傲江湖》之五毒教）的毒液中就包含著長(zhǎng)度、成分各異的成千上萬(wàn)種多肽毒素。動(dòng)物們利用這些毒素來(lái)進(jìn)行自衛(wèi)或者捕獵。相當(dāng)一部分多肽直接作用于電壓門(mén)控鈉離子通道，導(dǎo)致獵物麻痹或者被咬者的劇痛。這些多肽毒素一般并非直接阻礙離子通透，而是通過(guò)作用于這些通道的電壓感受域來(lái)導(dǎo)致鈉離子通道的異常激活（打開(kāi)）或者失活（關(guān)閉），因此這些毒素被稱為“門(mén)控調(diào)控毒素” （gating modifier toxin, GMT）。由于這些毒素的多樣性和特異選擇性，更適合對(duì)癥下藥，有望在理解它們與特定亞型的鈉離子通道相互作用的基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)特異的副作用小的止痛劑或者殺蟲(chóng)劑，因此這些毒素與鈉離子通道復(fù)合物的結(jié)構(gòu)一直為學(xué)術(shù)界、制藥業(yè)、和農(nóng)業(yè)等領(lǐng)域關(guān)注。但是由于鈉離子通道本身結(jié)構(gòu)解析的難度，此類(lèi)結(jié)構(gòu)信息完全空白。

北京時(shí)間2018年7月26日，顏寧研究組在《科學(xué)》（Science）期刊在線發(fā)表了題為《動(dòng)物毒素調(diào)節(jié)電壓門(mén)控鈉離子通道的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)》（Structural basis for the modulation of voltage-gated sodium channels by animal toxins）的研究長(zhǎng)文，分別解析了電壓門(mén)控鈉離子通道NavPaS與門(mén)控調(diào)節(jié)毒素Dc1a，以及在此基礎(chǔ)上添加河鲀毒素（TTX）和貝類(lèi)毒素（STX）的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，整體分辨率分別達(dá)到了2.8 , 2.6 和3.2 ， 詳細(xì)闡述了電壓門(mén)控鈉離子通道與相關(guān)毒素的作用機(jī)理。

 

該項(xiàng)研究分別解析了電壓門(mén)控鈉離子通道NavPaS與門(mén)控調(diào)節(jié)劑Dc1a、NavPaS與Dc1a加河鲀毒素（TTX）和NavPaS與Dc1a加石房蛤毒素（STX）的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，整體分辨率分別達(dá)到了2.8 , 2.6 和3.2 。在此基礎(chǔ)上，研究人員仔細(xì)分析結(jié)構(gòu)，詳細(xì)闡述了電壓門(mén)控鈉離子通道與TTX、STX的作用機(jī)理和其受到門(mén)控調(diào)節(jié)劑Dc1a調(diào)控的機(jī)理。另外，研究人員還在結(jié)構(gòu)中看到了一個(gè)結(jié)合在通道選擇篩（selectivity filter）中的鈉離子，結(jié)合此前的分子動(dòng)力學(xué)模擬研究，文章提出了這類(lèi)通道實(shí)現(xiàn)鈉離子選擇性的可能機(jī)制。

值得一提的是，2.6是目前已知利用冷凍電鏡技術(shù)解析膜蛋白結(jié)構(gòu)的最高分辨率，可以清晰地看到結(jié)合的TTX、STX小分子以及鈉離子。而如此高的分辨率僅僅是通過(guò)在清華大學(xué)強(qiáng)大的電鏡平臺(tái)收集的為期2天的數(shù)據(jù)獲得的。這個(gè)結(jié)構(gòu)解析再一次顯示了冷凍電鏡技術(shù)在未來(lái)進(jìn)行藥物篩選中的巨大潛力。

該工作是顏寧研究組在清華大學(xué)成功解析了第一個(gè)真核鈣離子通道結(jié)構(gòu)、第一個(gè)真核鈉離子通道結(jié)構(gòu)、和第一個(gè)鈉離子通道與調(diào)控亞基復(fù)合物結(jié)構(gòu)之后針對(duì)離子通道研究的又一個(gè)重要突破，為從基礎(chǔ)研究到轉(zhuǎn)化應(yīng)用打下了基礎(chǔ)。

原清華大學(xué)生命學(xué)院、結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心顏寧教授是該篇研究論文的通訊作者，醫(yī)學(xué)院副研究員周強(qiáng)以及提供Dc1a并開(kāi)展相關(guān)功能分析的澳大利亞昆士蘭大學(xué)的Glenn F. King 教授為共同通訊作者。清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士后、結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心卓越學(xué)者申懷宗、CLS博士生李張強(qiáng)、昆士蘭大學(xué)博士生蔣艷和醫(yī)學(xué)院博士后、結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心卓越學(xué)者潘孝敬是共同第一作者。原清華大學(xué)生命學(xué)院博士生吳建平博士也參與了該項(xiàng)研究。通訊作者和第一作者單位均為清華大學(xué)。國(guó)家蛋白質(zhì)科學(xué)中心（北京）清華大學(xué)冷凍電鏡平臺(tái)和清華大學(xué)高性能計(jì)算平臺(tái)分別為該研究的數(shù)據(jù)收集和數(shù)據(jù)處理提供了支持，特別要感謝清華大學(xué)冷凍電鏡平臺(tái)的雷建林博士對(duì)數(shù)據(jù)收集進(jìn)行了指導(dǎo)并對(duì)平臺(tái)的其他工作人員一并表示感謝。北京市結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心（清華）、生命科學(xué)聯(lián)合中心（清華大學(xué)）、生物膜與膜生物工程國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、科技部和基金委為該研究提供了經(jīng)費(fèi)支持。顏寧教授入職普林斯頓大學(xué)后受到Shirley Tilghman講席教授的專項(xiàng)經(jīng)費(fèi)支持。

 

原文鏈接：

http://science.sciencemag.org/content/early/2018/07/25/science.aau2596

 

相關(guān)文章鏈接：

NavRh：

http://www.nature.com/nature/journal/v486/n7401/full/nature11054.html

Cav1.1：

http://science.sciencemag.org/content/350/6267/aad2395.long

http://www.nature.com/nature/journal/v537/n7619/full/nature19321.html

NavPaS：

http://science.sciencemag.org/content/355/6328/eaal4326

Electric Eel Nav1.4- β1 complex：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867417307584

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