清華大學(xué)生命學(xué)院李蓬課題組在Diabetes發(fā)表論文揭示脂滴介導(dǎo)的細(xì)胞器協(xié)作調(diào)控脂肪細(xì)胞能量代謝的機制
2018年7月9日，清華大學(xué)生命學(xué)院李蓬課題組在Diabetes在線發(fā)表題為《脂滴、過氧化物酶體和線粒體通過CIDE-ATGL-PPARα通路協(xié)同作用調(diào)控脂肪細(xì)胞能量代謝》（Coordination Among Lipid Droplets, Peroxisomes and Mitochondria Regulates Energy Expenditure Through the CIDE-ATGL-PPARα Pathway in Adipocytes）的研究論文。該工作利用小鼠模型、細(xì)胞和分子生物學(xué)手段闡述了脂滴-線粒體-過氧化物酶體協(xié)同作用調(diào)控脂肪細(xì)胞能量代謝的機制。
脂肪細(xì)胞的脂代謝在維持全身的脂穩(wěn)態(tài)中起到重要作用。脂肪細(xì)胞中脂肪的過多積累會導(dǎo)致肥胖（obesity），而脂肪細(xì)胞脂肪積累的缺陷則導(dǎo)致脂肪的異位儲存于其它臟器，如肝臟和心臟等（lipodystrophy），二者均導(dǎo)致機體脂代謝紊亂而引起一系列代謝性疾病，如胰島素抵抗、脂肪肝和炎癥反應(yīng)等。脂滴是細(xì)胞內(nèi)儲存脂類的重要細(xì)胞器。脂滴的動態(tài)變化（生成、融合、長大、降解）和脂代謝疾病的發(fā)生密切相關(guān)，而脂滴的動態(tài)變化和其他細(xì)胞器如線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、自噬體的關(guān)系也不清楚。盡管脂滴是一種在不同物種和不同細(xì)胞類型中都存在的細(xì)胞器，它更為豐富地分布在脂肪細(xì)胞中，因此脂肪細(xì)胞是研究脂滴與其它細(xì)胞器互作的重要細(xì)胞類型。
Cidea和Cidec蛋白在脂肪細(xì)胞中高豐度表達(dá)，并且都能夠定位于脂滴表面，參與脂肪細(xì)胞的能量代謝。在該研究中，以Cidea/Cidec蛋白為研究對象，作者闡述了脂滴和其他細(xì)胞器的協(xié)同作用模式，以及該協(xié)同作用對脂肪細(xì)胞和機體全身代謝的影響。首先，研究者構(gòu)建了多種動物模型，發(fā)現(xiàn)Cidea和Cidec雙敲除小鼠代謝率明顯增加，其白色脂肪組織和褐色脂肪組織脂積累明顯下降，脂肪組織中脂滴明顯變小，雙敲除小鼠的胰島素敏感性顯著提高。對其肪組織進行基因表達(dá)譜分析，發(fā)現(xiàn)缺失Cidea/Cidec后脂肪組織基因表達(dá)譜發(fā)生明顯改變，其中脂肪酸氧化磷酸化相關(guān)的通路明顯增加；進一步的細(xì)胞生物學(xué)的檢測發(fā)現(xiàn)，Cidea和Cidec雙敲除脂肪細(xì)胞中線粒體和過氧化物酶體的數(shù)目明顯增多，脂肪酸的氧化代謝明顯增加。該研究顯示脂滴作為細(xì)胞內(nèi)的重要細(xì)胞器，其代謝的變化可以在基因水平上改變細(xì)胞的代謝狀態(tài)，并通過增加線粒體和過氧化物酶體的功能來實現(xiàn)脂肪酸的水解-釋放-氧化過程。該研究闡述了脂滴-線粒體-過氧化物酶體的協(xié)同作用在脂解-脂肪酸氧化中的重要作用。
圖1：Cidea和Cidec的缺失導(dǎo)致線粒體和過氧化物酶體增加。
進一步分子機制分析，Cidea和Cidec的缺失導(dǎo)致脂肪降解酶ATGL活性上升、游離脂肪酸增多，游離脂肪酸作為配體激活PPARα及其下游的過氧化物酶體和線粒體通路，導(dǎo)致脂肪消耗增加。
圖2：CIDE-ATGL-PPARα調(diào)控脂肪細(xì)胞代謝示意圖
由于脂肪細(xì)胞脂滴豐富，尤其白色脂肪細(xì)胞中的單室大脂滴占據(jù)了細(xì)胞的90%的比例，其它細(xì)胞器豐度低，使得在脂肪細(xì)胞中研究脂滴與其它細(xì)胞器的互作有一定難度。本研究巧妙地借助肥胖背景下的Cidea和Cidec均缺失的小鼠（ob/ob/Cidea-/- /Cidec-/- ）及其脂肪細(xì)胞為研究模型，呈現(xiàn)了能量代謝非常旺盛的模式下，白色脂肪細(xì)胞和褐色脂肪細(xì)胞能量代謝的同時啟動，同時這些細(xì)胞內(nèi)脂滴-過氧化物酶體-線粒體三者間的協(xié)同作用，極大地提高了脂解、脂肪酸氧化及氧化磷酸化過程，從而調(diào)控了機體全身代謝的影響，為代謝性疾病的防治提供新的思路。
清華大學(xué)生命學(xué)院博士后周林康和博士生郁苗為本文共同第一作者，李蓬院士和徐俐博士為共同通訊作者。本研究得到了國家自然科學(xué)基金、科技部重點研發(fā)計劃、膜生物學(xué)國家重點實驗室以及清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心的資助，并得到清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)測試中心的大力支持。
論文鏈接：
http://diabetes.diabetesjournals.org/content/early/2018/07/03/db17-1452
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