楊雪瑞研究組提出長非編碼RNA NEAT1在前列腺癌中的促癌作用新機(jī)制
2018年6月5日，清華大學(xué)生命學(xué)院楊雪瑞研究組在《癌癥研究》（Cancer Research）發(fā)表長文《NEAT1在前列腺癌細(xì)胞中通過CDC5L-AGRN轉(zhuǎn)錄調(diào)控通路的促癌作用》（Oncogenic properties of NEAT1 in prostate cancer cells depend on the CDC5L-AGRN transcriptional regulation circuit）。文章中鑒定了長非編碼RNA（lncRNA）NEAT1在前列腺癌細(xì)胞中的促癌作用，首次提出NEAT1協(xié)助轉(zhuǎn)錄因子CDC5L調(diào)控靶基因AGRN，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖與腫瘤生長的新機(jī)制。
NEAT1是一種長約3.2kb的非編碼RNA，它主要富集于細(xì)胞核中，是形成與維持細(xì)胞核亞結(jié)構(gòu)paraspeckle的關(guān)鍵非編碼RNA。在前列腺癌中，NEAT1被發(fā)現(xiàn)有促癌作用，但其分子機(jī)制并不清楚。楊雪瑞研究組的主要研究方向之一是lncRNA在癌癥中的生理功能與分子機(jī)制。鑒于lncRNA種類復(fù)雜、功能多樣、已知信息缺乏的現(xiàn)狀，他們首先采用多組學(xué)大數(shù)據(jù)挖掘的手段，設(shè)計(jì)一系列數(shù)據(jù)整合分析算法，通過對細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄調(diào)控關(guān)系的定量分析，鑒定影響重要轉(zhuǎn)錄調(diào)控通路的lncRNA分子。在本研究中，他們使用癌癥大規(guī)模組學(xué)數(shù)據(jù)庫TCGA（The Cancer Genome Atlas）的資源，基于約500例前列腺癌組織的多組學(xué)數(shù)據(jù)，系統(tǒng)分析了該類腫瘤環(huán)境中l(wèi)ncRNA對轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的影響。分析結(jié)果顯示NEAT1可能調(diào)控多個(gè)轉(zhuǎn)錄因子的功能活性，其中轉(zhuǎn)錄因子CDC5L與NEAT1有直接的互作結(jié)合。在此基礎(chǔ)上，他們設(shè)計(jì)了一系列分子生物學(xué)與癌癥生物學(xué)實(shí)驗(yàn)，不僅驗(yàn)證了數(shù)據(jù)分析所作預(yù)測，而且詳細(xì)闡明了NEAT1在前列腺癌中促癌作用的分子機(jī)制。
他們的研究發(fā)現(xiàn)，NEAT1招募并富集CDC5L蛋白至細(xì)胞核中的paraspeckle，促進(jìn)CDC5L對靶基因AGRN的轉(zhuǎn)錄激活作用，而在前列腺癌細(xì)胞中，AGRN起到了促進(jìn)DNA損傷修復(fù)的作用。對NEAT1表達(dá)水平的敲低抑制了CDC5L-AGRN轉(zhuǎn)錄調(diào)控通路的活性，導(dǎo)致前列腺癌細(xì)胞DNA損傷的累積，從而影響了細(xì)胞周期與增殖。事實(shí)上，許多腫瘤中有p53等DNA損傷修復(fù)機(jī)制的缺失，因此，在腫瘤細(xì)胞中誘導(dǎo)大規(guī)模DNA損傷有抑制腫瘤發(fā)展的功能。楊雪瑞研究組首次發(fā)現(xiàn)非編碼RNA NEAT1在控制DNA損傷，維持腫瘤細(xì)胞增殖與細(xì)胞周期中的關(guān)鍵作用?；诖藱C(jī)制，NEAT1表現(xiàn)出作為前列腺癌治療靶點(diǎn)的潛力。
總之，此研究體現(xiàn)了圍繞重要生物學(xué)問題，合理高效的大數(shù)據(jù)分析策略在發(fā)現(xiàn)生物學(xué)線索、預(yù)測功能與機(jī)制、提出可驗(yàn)證假說等方面的獨(dú)特優(yōu)勢。特別是針對缺乏研究積累及研究線索的lncRNA功能研究，深度的數(shù)據(jù)挖掘與預(yù)測可以有效指導(dǎo)后續(xù)的機(jī)理研究。楊雪瑞研究組將繼續(xù)采用該“干、濕實(shí)驗(yàn)”結(jié)合的策略，系統(tǒng)研究lncRNA以及其它調(diào)控因子在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制。
清華大學(xué)生命學(xué)院博士生李新為本文的第一作者，楊雪瑞研究員為本文的通訊作者。本研究由國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究”重點(diǎn)專項(xiàng)、國家自然科學(xué)基金委、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心、清華大學(xué)自主科研項(xiàng)目提供經(jīng)費(fèi)支持。清華大學(xué)蛋白質(zhì)研究技術(shù)中心基因測序平臺、生物計(jì)算平臺、shRNA文庫、細(xì)胞功能與影像平臺及實(shí)驗(yàn)動物中心對本課題的研究提供了有力的支持。
圖示: 長非編碼RNA NEAT1通過CDC5L-AGRN轉(zhuǎn)錄調(diào)控通路影響前列腺癌細(xì)胞周期與增殖的作用機(jī)制。
鏈接如下：http://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2018/06/05/0008-5472.CAN-18-0688
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