饒燏課題組與劉萬(wàn)里課題組在《Cell Research》發(fā)表合作研究論文:利用新型蛋白質(zhì)靶向降解技術(shù)克服Ibrutinib耐藥的B細(xì)胞惡性腫瘤
2018年6月6日，清華大學(xué)藥學(xué)院饒燏課題組與生命學(xué)院劉萬(wàn)里課題組合作在《細(xì)胞研究》（Cell Research）期刊在線發(fā)表了最新研究成果《利用靶向PROTAC技術(shù)克服Ibrutinib耐藥B細(xì)胞惡性腫瘤的全新治療方案》（PROTAC-Induced BTK Degradation as a Novel Therapy for Mutated BTK C481S Induced Ibrutinib-Resistant B-Cell Malignancies）。該論文通過構(gòu)建針對(duì)BTK蛋白分子的新型PROTAC 高效降解劑，克服了臨床上由于BTK突變導(dǎo)致的B細(xì)胞惡性腫瘤對(duì)一線藥物Ibrutinib的耐藥性。對(duì)BTK分子的靶向性選擇方面，新型PROTAC降解劑遠(yuǎn)優(yōu)于Ibrutinib，并且能夠避免Ibrutinib產(chǎn)生的嚴(yán)重副作用。
非霍奇金淋巴瘤（NHL）是B細(xì)胞惡性腫瘤的一種， 2015年引起全球約23萬(wàn)人死亡，僅美國(guó)每年新增病例就達(dá)6萬(wàn)余人。從2007年被發(fā)現(xiàn)并經(jīng)FDA批準(zhǔn)開始，BTK共價(jià)抑制劑Ibrutinib一直作為治療多種非霍奇金淋巴瘤的一線用藥，包括套細(xì)胞淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病、華氏巨球蛋白血癥。2016年，Ibrutinib的全球銷售額達(dá)到12.5億美元。根據(jù)Abbvie公司預(yù)測(cè)，這一數(shù)字在2020年將飆升至50億美元。盡管如此，根據(jù)最新的臨床報(bào)道，由于病人體內(nèi)BTK分子481位半胱氨酸突變?yōu)榻z氨酸 (C481S），使得Ibrutinib的藥效活性下降近500倍，已經(jīng)出現(xiàn)嚴(yán)重的耐藥性。并且，臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)證明BTK(C481S) 這一突變是病人產(chǎn)生Ibrutinib耐藥性的根本原因。此外，臨床數(shù)據(jù)也證實(shí)了Ibrutinib用藥所產(chǎn)生的嚴(yán)重副作用，如大出血、嚴(yán)重腹瀉等，這制約了Ibrutinib作為臨床一線藥物的更廣泛使用。
饒燏課題組構(gòu)建的全新PROTAC高效降解劑，通過招募E3泛素化連接酶對(duì)BTK蛋白分子進(jìn)行靶向降解，并且，可以在多種B細(xì)胞惡性腫瘤（套細(xì)胞淋巴瘤、彌散大B細(xì)胞淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤）中以小于10 nM的工作濃度高效降解BTK蛋白分子。人B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞（HBL-1）的體外存活呈現(xiàn)BTK分子依賴性，在以HBL-1為模型的研究中，新型PROTAC高效降解劑所表現(xiàn)出的抑制活性與Ibrutinib相當(dāng)。更為重要的是，新型PROTAC高效降解劑可以靶向降解BTK(C481S)突變體，克服B細(xì)胞惡性腫瘤由于BTK分子C481S突變引起的Ibrutinib耐藥性。新型PROTAC高效降解劑的靶向性遠(yuǎn)優(yōu)于Ibrutinib。Ibrutinib除了靶向性抑制BTK分子功能外，還會(huì)對(duì)EGFR、ITK、TEC等產(chǎn)生抑制作用，從而引發(fā)副作用，而新型PROTAC高效降解劑即使在高工作濃度下對(duì)EGFR、ITK、TEC等也無(wú)降解或抑制活性，這意味著該新型PROTAC高效降解劑將具有更好的安全性。
該工作為非霍奇金淋巴瘤及耐藥非霍奇金淋巴瘤的治療提供了新的機(jī)會(huì)。更重要的是，研究結(jié)果表明，PROTAC策略(蛋白質(zhì)降解而不是抑制)未來(lái)可以作為一種針對(duì)耐藥腫瘤的通用而有力的治療方法。目前該團(tuán)隊(duì)研究人員正在進(jìn)一步推進(jìn)此類新型化合物的開發(fā)工作。
清華大學(xué)饒燏教授和劉萬(wàn)里研究員為本論文共同通訊作者。饒燏課題組博士生孫永匯、劉萬(wàn)里課題組博士生趙興旺、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院副研究員丁寧以及饒燏課題組博士后高紅英為本文并列第一作者。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金以及國(guó)家重大新藥創(chuàng)制項(xiàng)目的資助，同時(shí)也得到了北京自然科學(xué)基金的大力支持。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41422-018-0055-1#Sec1
版權(quán)與免責(zé)聲明：本網(wǎng)頁(yè)的內(nèi)容由收集互聯(lián)網(wǎng)上公開發(fā)布的信息整理獲得。目的在于傳遞信息及分享，并不意味著贊同其觀點(diǎn)或證實(shí)其真實(shí)性，也不構(gòu)成其他建議。僅提供交流平臺(tái)，不為其版權(quán)負(fù)責(zé)。如涉及侵權(quán)，請(qǐng)聯(lián)系我們及時(shí)修改或刪除。郵箱：sales@allpeptide.com