頡偉與孫瑩璞、那潔研究組在《自然》發(fā)表人類早期胚胎染色質(zhì)調(diào)控研究的論文
2018年5月3日，清華大學(xué)生命學(xué)院頡偉研究組、醫(yī)學(xué)院那潔研究組與鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心孫瑩璞研究組緊密合作，在《自然》期刊發(fā)表題為《人類早期胚胎染色質(zhì)研究揭示基因組激活前后表觀遺傳轉(zhuǎn)換規(guī)律》（Chromatin analysis in human early development reveals epigenetic transition during ZGA）的研究論文，發(fā)現(xiàn)了人類早期胚胎發(fā)育過(guò)程中染色質(zhì)變化與基因轉(zhuǎn)錄的密切關(guān)系。這一重要發(fā)現(xiàn)不僅有助于我們進(jìn)一步理解人類胚胎發(fā)育過(guò)程中染色質(zhì)調(diào)控機(jī)制，也為研究體外受精、試管嬰兒等相關(guān)應(yīng)用和胚胎發(fā)育相關(guān)疾病提供了理論基礎(chǔ)。
人類的個(gè)體生命起源于受精卵，受精卵在胚胎發(fā)育早期經(jīng)歷了一系列劇烈的染色體重編程事件。近些年，以小鼠為模式生物的研究表明，胚胎染色體的重編程過(guò)程中，來(lái)源父母本染色體的開(kāi)放狀態(tài)，高級(jí)結(jié)構(gòu)以及其攜帶的表觀遺傳信息都發(fā)生了巨大的改變。這些改變能夠幫助介導(dǎo)受精卵基因組轉(zhuǎn)錄的重新啟動(dòng)，塑造嶄新的全能性胚胎，并為之后的胚胎發(fā)育和組織分化奠定基礎(chǔ)。之前的報(bào)道發(fā)現(xiàn)，基因轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵調(diào)控元件通常坐落在染色質(zhì)開(kāi)放區(qū)域。這些調(diào)控元件與細(xì)胞類型特異的轉(zhuǎn)錄因子共同指導(dǎo)了細(xì)胞的命運(yùn)決定和個(gè)體的發(fā)育。在人類胚胎發(fā)育過(guò)程中定位染色質(zhì)的開(kāi)放區(qū)域能夠幫助我們鑒定這一過(guò)程的調(diào)控元件和重要的轉(zhuǎn)錄因子，并探究染色質(zhì)的開(kāi)放狀態(tài)改變與基因轉(zhuǎn)錄的關(guān)系。但是在人類早期胚胎發(fā)育過(guò)程中，由于實(shí)驗(yàn)材料的稀缺，染色體在全基因組水平上的動(dòng)態(tài)變化過(guò)程，以及其對(duì)胚胎基因轉(zhuǎn)錄的影響還鮮有研究。為了開(kāi)展這一研究，清華大學(xué)頡偉組優(yōu)化了現(xiàn)有的細(xì)胞染色質(zhì)開(kāi)放區(qū)域定位技術(shù)(ATAC-seq)，實(shí)現(xiàn)了在極少量細(xì)胞（20）水平上進(jìn)行開(kāi)放染色質(zhì)區(qū)域的檢測(cè)。進(jìn)而與鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院孫瑩璞研究組緊密合作，揭示了人類早期胚胎發(fā)育過(guò)程中開(kāi)放染色質(zhì)的調(diào)控規(guī)律。最后通過(guò)與清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院那潔實(shí)驗(yàn)室合作進(jìn)行小鼠胚胎相關(guān)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)染色質(zhì)調(diào)控規(guī)律在人和小鼠胚胎發(fā)育過(guò)程中同時(shí)存在保守性和物種特異性。
通過(guò)對(duì)人類胚胎發(fā)育中的開(kāi)放染色質(zhì)區(qū)域的研究，研究人員首先鑒定出了人體早期胚胎發(fā)育過(guò)中可能的重要轉(zhuǎn)錄因子，通過(guò)和小鼠早期胚胎發(fā)育調(diào)控的對(duì)比分析找到了物種保守和特異的轉(zhuǎn)錄因子。有趣的是，人體基因普遍是在受精后發(fā)育至8細(xì)胞時(shí)期才激活，而研究人員發(fā)現(xiàn)在基因組激活前的1到4細(xì)胞時(shí)期染色體上就存在大量的開(kāi)放區(qū)域。這些開(kāi)放區(qū)域很多集中在CpG含量較高的啟動(dòng)子區(qū)。研究結(jié)果顯示這種啟動(dòng)子區(qū)的提前開(kāi)放與未來(lái)的基因激活相關(guān)。然而令研究人員驚訝的是，很多遠(yuǎn)端非啟動(dòng)子區(qū)也有很強(qiáng)的開(kāi)放性，并且這些區(qū)域富集轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合位點(diǎn)。然而這些開(kāi)放染色質(zhì)區(qū)域隨著全基因組轉(zhuǎn)錄的激活反而大量消失。隨后細(xì)胞在很多新的調(diào)控元件位置建立起開(kāi)放染色質(zhì)區(qū)域。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這些1-4細(xì)胞遠(yuǎn)端開(kāi)放染色質(zhì)區(qū)域傾向于出現(xiàn)在母本染色體特異的DNA低甲基化區(qū)域。在小鼠胚胎中，這些DNA低甲基化區(qū)域也通常出現(xiàn)開(kāi)放染色質(zhì)，并且擁有一種參與轉(zhuǎn)錄沉默的特殊非經(jīng)典組蛋白修飾H3K4me3。在小鼠基因組激活后，這種非經(jīng)典修飾H3K4me3被擦除，同時(shí)伴隨著這些區(qū)域染色質(zhì)的關(guān)閉。研究人員提出，這種早期胚胎基因組激活前特有的開(kāi)放染色質(zhì)區(qū)域可能作為一種特殊的染色質(zhì)海灣 (“chromatin harbor”)可以暫時(shí)儲(chǔ)存轉(zhuǎn)錄因子。合子基因組激活時(shí)，這些位點(diǎn)很快被關(guān)閉，轉(zhuǎn)錄因子可以釋放至啟動(dòng)子區(qū)和其他調(diào)控區(qū)域來(lái)協(xié)助基因表達(dá)。這種在人類和小鼠胚胎發(fā)育中保守的染色質(zhì)變化規(guī)律可能對(duì)于早期胚胎的基因組沉默以及隨后的合子基因組激活具有重要作用。另外，研究人員還對(duì)比了原始態(tài)和始發(fā)態(tài)人體胚胎干細(xì)胞(naive hESC和primed hESC)的染色質(zhì)開(kāi)放性，并發(fā)現(xiàn)naive人體胚胎干細(xì)胞更接近于人體早期胚胎的內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（Inner Cell Mass)。因此，這項(xiàng)工作對(duì)于研究人類體內(nèi)和體外多能性細(xì)胞具有重要的參考價(jià)值。
人類和小鼠早期胚胎基因組激活前后染色質(zhì)開(kāi)放性的調(diào)控模式
鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院的孫瑩璞教授，清華大學(xué)生命學(xué)院頡偉研究員和醫(yī)學(xué)院那潔研究員為本文通訊作者，清華大學(xué)生命學(xué)院PTN項(xiàng)目博士生吳婧怡，CLS項(xiàng)目博士生劉伯峰，博士后林自立，醫(yī)學(xué)院博士生王培哲，以及鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院徐家偉和姚桂東為本文共同第一作者。合作實(shí)驗(yàn)室還有中科院李偉組。北京大學(xué)前沿交叉學(xué)科研究院博士生黃波和李偉組博士生王雪鵬也在該課題中做出重要貢獻(xiàn)。該課題得到了清華大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，生物醫(yī)學(xué)測(cè)試中心基因測(cè)序平臺(tái)以及計(jì)算平臺(tái)的大力協(xié)助和支持。該研究獲得了國(guó)家科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃（973計(jì)劃）、國(guó)家自然科學(xué)基金委優(yōu)秀青年基金、國(guó)家自然科學(xué)基金委杰出青年基金、生命科學(xué)聯(lián)合中心以及美國(guó)霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所國(guó)際研究學(xué)者(HHMI International Research Scholar)的經(jīng)費(fèi)支持。
論文鏈接: https://www.nature.com/articles/s41586-018-0080-8
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