劉萬里組在《Science Signaling》發(fā)文報(bào)道B淋巴細(xì)胞活化過程中免疫突觸內(nèi)機(jī)械牽引力的特征及機(jī)制
2018年8月8日，清華大學(xué)生命學(xué)院劉萬里研究組在《Science Signaling》期刊在線發(fā)表了名為《B淋巴細(xì)胞活化過程中牽引力的起源、動(dòng)態(tài)特征和功能》 （Profiling the origin, dynamics, and function of traction force in B cell activation）的研究論文，報(bào)道了B淋巴細(xì)胞活化過程中，免疫突觸內(nèi)產(chǎn)生牽引力的詳細(xì)特征和相關(guān)機(jī)制。清華大學(xué)生命學(xué)院劉萬里研究員與北京大學(xué)力學(xué)系熊春陽教授為本文的共同通訊作者，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院13級(jí)博士生王君一與北京大學(xué)力學(xué)系博士生林峰為本文的并列第一作者。本研究需要大力整合生物力學(xué)、分子免疫學(xué)、生物化學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、高精度活細(xì)胞成像和模式生物工作等不同學(xué)科的交叉優(yōu)勢(shì)，在研究過程中得到了國內(nèi)外同行的大力支持。
B淋巴細(xì)胞作為抗體免疫應(yīng)答過程中的重要參與者，維系著人類的健康。B細(xì)胞的免疫活化進(jìn)程在其細(xì)胞表面的B細(xì)胞受體（BCR）識(shí)別外來病原體抗原后啟動(dòng)。已有前期工作揭示B細(xì)胞接觸到抗原呈遞細(xì)胞（APC）表面展示的抗原、進(jìn)行免疫活化的過程中，產(chǎn)生了明顯的鋪展-收縮現(xiàn)象，從而將抗原集中在B細(xì)胞與APC接觸面的中央，形成高級(jí)免疫突觸結(jié)構(gòu)，而這一鋪展-收縮過程是由B細(xì)胞產(chǎn)生的牽引力所引起的。但牽引力的具體特征及機(jī)制并不清楚。
該研究根據(jù)B細(xì)胞的特點(diǎn)改進(jìn)了傳統(tǒng)的牽引力顯微鏡技術(shù)，結(jié)合共聚焦活細(xì)胞成像系統(tǒng)，對(duì)B細(xì)胞產(chǎn)生牽引力的時(shí)空動(dòng)態(tài)特征、調(diào)控分子機(jī)制等作以深入探索，并基于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者與健康對(duì)照者外周血B細(xì)胞牽引力的差別提供了診斷或治療自身免疫病的思路。該論文發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞在模擬體內(nèi)APC剛度的彈性基質(zhì)表面，鋪展-收縮（活化）的過程中產(chǎn)生10-20nN的向心牽引力，牽引力在活化5min內(nèi)快速產(chǎn)生，其較強(qiáng)區(qū)域分布在細(xì)胞與基質(zhì)接觸面的外圍，該特征可維持達(dá)30min。肌動(dòng)蛋白的重組、肌球蛋白和動(dòng)力蛋白提供的回縮力均提供了牽引力產(chǎn)生的動(dòng)力。利用敲除細(xì)胞系庫進(jìn)行的篩選和回補(bǔ)實(shí)驗(yàn)證明，近膜BCR信號(hào)通路的一些信號(hào)分子對(duì)牽引力的產(chǎn)生和維持有重要作用。分子機(jī)制上，局部BCR微簇體（microcluster）的聚集程度（熒光強(qiáng)度）與牽引力的強(qiáng)度呈正相關(guān)。類別轉(zhuǎn)化后的IgG B細(xì)胞相比于初始IgM B細(xì)胞產(chǎn)生了更強(qiáng)的牽引力，這一差異與膜聯(lián)免疫球蛋白mIg重鏈的胞內(nèi)區(qū)序列有關(guān)。最后，該論文比較發(fā)現(xiàn)，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者外周血B細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生更強(qiáng)的牽引力，這可能與其識(shí)別自身抗原進(jìn)行的異常活化有關(guān)。該研究定量表征了牽引力這一B淋巴細(xì)胞活化過程的重要指標(biāo)，并系統(tǒng)性地探索了與牽引力的產(chǎn)生與維持相關(guān)的調(diào)控和影響機(jī)制，也為B淋巴細(xì)胞的免疫活化和免疫調(diào)節(jié)研究提供了新的研究思路，對(duì)進(jìn)一步了解自身免疫疾病，從而探索其致病機(jī)理、進(jìn)而研發(fā)藥物或疫苗等工作提供了新的理論依據(jù)。
劉萬里研究員研究組一直致力于使用新型的高速高分辨率的活細(xì)胞單分子熒光成像技術(shù)，結(jié)合傳統(tǒng)的分子免疫學(xué)、生物化學(xué)和生物物理學(xué)研究手段，對(duì)B淋巴細(xì)胞的免疫活化及相關(guān)疾病的分子機(jī)制進(jìn)行研究。繼2013年在《免疫學(xué)雜志》(Journal of Immunology)，2015年在《歐洲免疫學(xué)雜志》(European Journal of Immunology)和《eLife》，2017年在《eLife》，2018年在《細(xì)胞生物學(xué)雜志》（Journal of Cell Biology）上發(fā)表B淋巴細(xì)胞的免疫活化受到機(jī)械力調(diào)控的相關(guān)論文后，這一新成果是他對(duì)該領(lǐng)域的又一貢獻(xiàn)。該研究由國家自然科學(xué)基金委、科技部提供經(jīng)費(fèi)支持。
原文鏈接：http://stke.sciencemag.org/content/11/542/eaai9192
牽引力顯微鏡技術(shù)測(cè)量B細(xì)胞牽引力模式圖（A）及單個(gè)B細(xì)胞在顯微鏡下的相差圖像、熒光顆粒圖、計(jì)算得到顆粒位移云圖及牽引力云圖（B）
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