浙大藥學院杜永忠教授課題組通過“星箭分離”提出靶向治療急性腎損傷新方案
急性腎損傷是指一種由多種侵襲因素（如內(nèi)毒素等）造成腎功能在短期內(nèi)急性減退的臨床綜合征，其發(fā)病迅猛，死亡率高。大型手術(shù)、出血、嚴重燒傷等是主要的成因。目前針對急性腎損傷的治療仍以早期液體復蘇或腎臟替代治療等干預為主，缺乏有效的藥物治療手段。急性腎損傷的腎臟線粒體靶向抗氧化治療仍然是一個挑戰(zhàn)。
經(jīng)過近2年的攻關(guān)，浙江大學藥學院杜永忠教授課題組設(shè)計出一款精準帶貨、有效釋放、高濃度分布、長期滯留的急性腎損傷靶向治療藥物，為臨床轉(zhuǎn)化提供重要基礎(chǔ)研究。
他們的這項研究成果近期刊發(fā)在國際知名期刊《科學進展》（Science Advances），并被《自然綜述腎臟病學分冊》（Nature Reviews Nephrology）重點關(guān)注。論文的第一作者為浙江大學藥學院藥劑所博士生劉迪，共同通訊作者是浙江大學藥學院藥劑所杜永忠教授，浙江大學附屬第一醫(yī)院臨床藥學部姜賽平主任藥師和浙大城市學院醫(yī)學院樓雪芳助理研究員。
SS31前藥的化學結(jié)構(gòu)及其治療急性腎損傷的示意圖
無藥可救的連鎖損傷
腎小管上皮細胞是急性腎損傷最為重要的受損靶細胞。研究表明，急性腎損傷發(fā)生時，腎小管上皮細胞中活性氧會異常升高，引發(fā)線粒體損傷，進而導致細胞凋亡，在這系列的連鎖反應(yīng)中導致腎功能損傷。
為什么鮮有藥物能夠抑制這一損傷進程呢？
這是因為傳統(tǒng)的抗氧化治療不能精準抵達腎小管上皮細胞，即便到達，因為腎臟作為人體重要的排泄器官，藥物很快會被排出，無法形成高濃度覆蓋進而保護受損的線粒體，停止連鎖破壞。
為此，杜永忠課題組通過長期開展的前藥研究，試圖為治療急性腎損傷提出新方案。
AKI腎臟靶向載體的篩選以及L-絲氨酸修飾殼聚糖載體的腎臟分布與腎小管聚集
杜永忠課題組創(chuàng)新地設(shè)計了一個藥物運載火箭，將能夠抑制腎小管上皮細胞線粒體發(fā)生氧化反應(yīng)的抗氧化劑SS31藥物，精準送達，產(chǎn)生效用。SS31是治療老年性的線粒體疾病、心肌梗死的臨床試驗中的新藥，其在腎小管上皮細胞中能夠高濃度的停留，通過保護線粒體進而遏制細胞凋零。
萬事俱備，就等著東風把這個藥物送到急性腎損傷部位。
“我們設(shè)計了有兩級推進系統(tǒng)和有效載荷組成的運載火箭，來完成運輸功能。”杜永忠介紹的這個新型結(jié)構(gòu)，第一級火箭為利用正電性的低分子量殼聚糖將藥物靶向到腎臟，二級火箭通過絲氨酸與急性腎損傷腎小管過表達的腎損傷分子-1（Kim-1）的相互作用靶向到腎小管上皮細胞。
只是將衛(wèi)星中的SS31藥物運到腎小管，治療效果還是不好，只有實現(xiàn)“星箭分離”，才能形成有效的給藥系統(tǒng)。“運載火箭到達腎小管后，會與遍布其中的活性氧發(fā)生反應(yīng)，進而釋放SS31藥物，實現(xiàn)星箭分離。”
杜永忠介紹，這一運輸藥物模式，相比SS31原藥，在腎臟中的分布提高了3倍，顯著提高了治療效果，減輕了損傷腎臟的氧化應(yīng)激、炎癥和細胞凋亡，是急性腎損傷治療中一種有效的給藥系統(tǒng)。“這種精確的分步靶向給藥策略（器官-組織-細胞-細胞器）也可用于其他腎臟疾病的藥物設(shè)計?！?/span>
SS31前藥對AKI小鼠腎功能的改善
全文鏈接：http://advances.sciencemag.org/content/6/41/eabb7422
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