劉萬里課題組在血液學(xué)領(lǐng)域頂級醫(yī)學(xué)期刊《白血病》發(fā)文報道滋養(yǎng)型和腫瘤依賴型B細胞受體信號調(diào)控新機制
2018年9月12日，清華大學(xué)生命學(xué)院劉萬里研究組在血液學(xué)領(lǐng)域頂級醫(yī)學(xué)期刊《白血病》（Leukemia）在線發(fā)表名為《MARCKS調(diào)控滋養(yǎng)型和腫瘤依賴型B細胞受體信號》（MARCKS regulates tonic and chronic active B cell receptor signaling）的研究論文，報道MARCKS通過改變細胞質(zhì)膜張力，進而調(diào)控滋養(yǎng)型和腫瘤依賴型B細胞受體信號的嶄新分子機制，為B細胞缺失（例如，免疫缺陷綜合征）和B細胞過度增殖（例如，B細胞癌）等相關(guān)疾病的治療提供了新的潛在的藥物靶點。清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院2018年1月份畢業(yè)的許晨光博士為本文核心第一作者，劉萬里研究員為本文的核心通訊作者。本研究需要大力整合分子免疫學(xué)、細胞生物學(xué)、高精度活細胞成像和生物物理學(xué)等不同學(xué)科的交叉優(yōu)勢，在研究過程中得到了國內(nèi)外同行的大力支持。
B淋巴細胞作為抗體免疫應(yīng)答過程中的重要參與者，維系著人類的健康，B細胞質(zhì)膜表面的B細胞受體（BCR）發(fā)揮識別外來病原體抗原后啟動免疫活化的作用。劉萬里研究組的前期大量工作揭開了抗原識別介導(dǎo)的BCR免疫活化的多重神秘面紗。然而，BCR除了發(fā)揮抗原介導(dǎo)的免疫活化這一關(guān)鍵作用之外，還通過滋養(yǎng)型BCR信號為外周淋巴系統(tǒng)的正常B細胞提供存活支撐，以及通過腫瘤依賴型BCR信號為部分惡性增殖的B細胞癌細胞提供存活和增殖信號。滋養(yǎng)型和腫瘤依賴型BCR信號通常處于較為微弱的水平，由于缺乏靈敏有效的檢測方法，幾十年來該領(lǐng)域的研究進展較為緩慢。但是該領(lǐng)域的研究具有重要的基礎(chǔ)和臨床免疫學(xué)意義，因為滋養(yǎng)型BCR信號缺乏可能導(dǎo)致原發(fā)性免疫缺陷綜合征，另外，高達80%的淋巴癌和白血病為B細胞類型的血液腫瘤。
針對此研究的難點所在，劉萬里研究組積極應(yīng)用基于全內(nèi)反射、共聚焦及超分辨三種熒光顯微鏡的高精度成像系統(tǒng)，對調(diào)控滋養(yǎng)型和腫瘤依賴性B細胞受體信號的分子機制進行了系統(tǒng)地研究。首先利用活細胞高速高分辨率單分子成像和軌跡追蹤算法，該論文發(fā)現(xiàn)PKCβ，STIM1和IP3R1/2/3信號分子影響B(tài)CR在靜息態(tài)B細胞質(zhì)膜上的側(cè)向布朗運動速率，進而影響B(tài)CR信號強度。進一步的分子機理研究表明，這三種分子通過調(diào)節(jié)MARCKS與質(zhì)膜內(nèi)葉的結(jié)合強度而影響B(tài)CR的運動速率。質(zhì)膜解離狀態(tài)的MARCKS或者MARCKS基因敲除顯著降低BCR的側(cè)向布朗運動，與之相反質(zhì)膜結(jié)合狀態(tài)的MARCKS或者MARCKS過表達顯著增加BCR的側(cè)向布朗運動。體外和體內(nèi)的功能性實驗均揭示，質(zhì)膜結(jié)合狀態(tài)的MARCKS顯著抑制B細胞腫瘤細胞（BJAB和HBL1）的增殖和小鼠原代B細胞的存活。在精細分子機理層面，該論文發(fā)現(xiàn)質(zhì)膜結(jié)合狀態(tài)的MARCKS通過擾亂膜皮層微絲骨架和質(zhì)膜內(nèi)葉之間的相互作用來增加BCR側(cè)向移動速率，并因此減少BCR納米簇程度，導(dǎo)致抑制滋養(yǎng)和慢性活化的BCR信號強度。
因此結(jié)合高速高分辨率活細胞單分子成像系統(tǒng)和單分子軌跡追蹤算法，該論文揭示MARCKS為調(diào)控滋養(yǎng)型和腫瘤依賴性B細胞受體信號的新型分子，其在生理和病理條件下通過調(diào)節(jié)細胞骨架和質(zhì)膜相互作用來調(diào)節(jié)BCR信號的強度，為B細胞癌細胞的治療提供新的潛在的藥物靶點。更重要的是，該論文從一個嶄新的角度為B淋巴細胞的滋養(yǎng)信號、腫瘤惡性增殖信號研究提供全新的研究靶點和研究思路，為探索相關(guān)疾病的致病機理、以及藥物研發(fā)等提供新的理論依據(jù)。
劉萬里研究員研究組一直致力于使用新型的高速高分辨率的活細胞單分子熒光成像技術(shù)，結(jié)合傳統(tǒng)的分子免疫學(xué)、生物化學(xué)和生物物理學(xué)研究手段，對B淋巴細胞免疫識別和免疫活化的動態(tài)過程、分子機制、及其與疾病的相互關(guān)系進行研究，回國獨立工作以來，以通訊作者身份發(fā)表多篇論文：Science Immunology、J Exp Med、PNAS、eLife（2015和2017）、J Cell Biol、Nature Communications（2015和2017）、Science Signaling、Cell Research（2014和2018）、Cell Reports、J Immunol（2013和2014和2017）、Eur J Immunol.、Frontiers in Immunology、Trends ln Immunology等?！禠eukemia》論文的發(fā)表是劉萬里研究組對B細胞基礎(chǔ)免疫學(xué)領(lǐng)域的新貢獻。該研究由國家自然科學(xué)基金委、科技部、清華大學(xué)免疫學(xué)研究所和CLS提供經(jīng)費支持。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41375-018-0244-4
圖. MARCKS的膜結(jié)合狀態(tài)調(diào)節(jié)B細胞受體（BCR）的信號強度
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