植物所鄭紹建教授實(shí)驗(yàn)室在Genome Research發(fā)表合作研究論文
時(shí)間：2021-04-09 10:00:02學(xué)院：生命科學(xué)學(xué)院學(xué)校：浙江大學(xué)
生命科學(xué)學(xué)院鄭紹建教授課題組與牛津大學(xué)植物系Nicholas Harberd教授課題組12月13日在Genome Research（IF5=13.795）上在線發(fā)表題為“DNA Mismatch Repair Preferentially Protects Genes from Mutation”的合作研究論文。該文章首次從全基因組水平闡釋了堿基錯(cuò)配修復(fù)機(jī)制在植物自然變異中所發(fā)揮的重要作用。
DNA變異（突變）主要來(lái)源于DNA復(fù)制過(guò)程中出現(xiàn)的錯(cuò)誤以及細(xì)胞代謝或外界環(huán)境因子引發(fā)的DNA損傷。但自然界中DNA的突變頻率一直處于一個(gè)極低的水平（~10-9），這是因?yàn)榛蚪MDNA的完整性受到一系列DNA修復(fù)機(jī)制的保護(hù)，如眾所周知的DNA錯(cuò)配修復(fù)（Mismatch Repair, MMR）?？蛇z傳的變異是生物進(jìn)化的基礎(chǔ)，DNA修復(fù)水平需要維持在一個(gè)合適的水平：太低就會(huì)導(dǎo)致DNA突變頻率過(guò)高，從而不利于生物的生存；太高則會(huì)使DNA突變頻率過(guò)低，不利于生物的進(jìn)化。精確的DNA突變頻率、突變類型及其在全基因組中的分布對(duì)于我們了解生物如何進(jìn)化至關(guān)重要。然而由于無(wú)法獲得足夠多的突變數(shù)目，使得相關(guān)研究困難重重。
本研究利用模式植物擬南芥MMR缺陷突變體Atmsh2-1的突變累積株系（Mutation Accumulation，MA line），結(jié)合全基因組測(cè)序，對(duì)MMR功能缺陷給基因組完整性所造成的影響進(jìn)行了系統(tǒng)的分析。研究發(fā)現(xiàn)，MMR缺陷后植株的自然突變頻率提高了1000多倍，每繁殖一代其基因組中將新增800多個(gè)突變位點(diǎn)，而正常植株新增突變位點(diǎn)小于1個(gè)。這些新增突變有46.5%為單核苷酸置換變異（SNV），其余53.5%為堿基插入缺失突變（Indel）。絕大部分Indel（95.4%）為單堿基插入缺失，并且有95.8%的Indel主要發(fā)生在腺嘌呤（A）和胸腺嘧啶（T）位點(diǎn)上。這些A/T Indel基本（超過(guò)99%）位于單核苷酸簡(jiǎn)單重復(fù)序列上（例如8個(gè)連續(xù)串聯(lián)的A），并且A/T Indel的發(fā)生頻率隨著重復(fù)序列長(zhǎng)度的增加而顯著提高，但在11~13個(gè)A/T重復(fù)序列上達(dá)到頂峰，隨后顯著下降。而絕大部分的SNV主要發(fā)生在鳥嘌呤（G）變成A或胞嘧啶（C）變成T上。同時(shí)這種突變頻率與相鄰堿基存在著密切的聯(lián)系，例如AC或GC的C突變頻率明顯比TC或CC的高。此外，本研究的一個(gè)最重要發(fā)現(xiàn)是MMR缺陷所產(chǎn)生的SNV在基因區(qū)的發(fā)生比率顯著提高，而在非基因區(qū)的比率明顯下降。這意味著堿基錯(cuò)配修復(fù)能相對(duì)特異地保護(hù)基因的完整性，使得我們對(duì)堿基錯(cuò)配修復(fù)的功能及重要性有了新一層面的認(rèn)識(shí)。同時(shí)本研究也將為自然選擇下的基因組進(jìn)化規(guī)律以及人類腫瘤生長(zhǎng)時(shí)期基因組進(jìn)化研究提供新的視角。
該論文的通訊作者為浙江大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院客座教授Nicholas Harberd院士，鄭紹建教授實(shí)驗(yàn)室博士后丁忠杰博士為文章的共同第一作者，鄭紹建教授為共同作者。該研究得到科技部國(guó)家重大科學(xué)研究計(jì)劃和浙江大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士后國(guó)際合作資助計(jì)劃項(xiàng)目的資助。
Belfield EJ*?(co-first), Ding ZJ(co-first), Famieson, Visscher AM,?Zheng SJ, Mithani* A, Harberd NP*. 2017. DNA mismath repair preferentiall protects genes from mutantions.?Genome Research.?Doi:10.1101/gr.219303.116.?
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