孟安明和陶慶華研究組合作在《科學(xué)》雜志發(fā)文解答動(dòng)物體軸形成之謎
2018年11月23日，清華大學(xué)孟安明院士研究組與陶慶華教授研究組在《科學(xué)》（Science）雜志合作發(fā)表了題為《母源因子Huluwa通過(guò)β-catenin決定脊椎動(dòng)物胚胎體軸》（Maternal Huluwa dictates the embryonic body axis through β-catenin in vertebrates）在線研究長(zhǎng)文，首次報(bào)道了母源基因huluwa在脊椎動(dòng)物胚胎背部組織中心及體軸形成中的決定性作用，該成果是胚胎發(fā)育生物學(xué)領(lǐng)域的重大進(jìn)展。（論文鏈接： http://science.sciencemag.org/content/362/6417/eaat1045 ）。
人和動(dòng)物的軀體有兩條主要軸線：頭尾和背腹軸線，各種組織器官沿其依序排列。在脊椎動(dòng)物胚胎發(fā)育早期，主要依賴(lài)于被稱(chēng)為組織中心（Organizer）的區(qū)域的作用，這兩條軸線逐漸建立。早在上世紀(jì)二十年代，德國(guó)胚胎學(xué)家Hans Spemann和Hilde Mangold在蠑螈的研究中發(fā)現(xiàn)了胚胎組織中心，Spemann也因此而獲得了1935年諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。此后的大量研究工作表明，胚胎組織中心是一個(gè)信號(hào)中心，通過(guò)調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)和細(xì)胞運(yùn)動(dòng)，導(dǎo)致胚胎形態(tài)的快速改變，胚胎形成各個(gè)胚層并獲得類(lèi)似成年后的軀體輪廓；組織中心形成的關(guān)鍵是使細(xì)胞質(zhì)中的b-catenin蛋白進(jìn)入細(xì)胞核，激活其它靶基因的表達(dá)。然而，是什么因子特異性誘導(dǎo)組織中心前體細(xì)胞中的b-catenin蛋白進(jìn)入細(xì)胞核，領(lǐng)域內(nèi)一直沒(méi)有明確答案。
孟安明院士研究組發(fā)現(xiàn)了一種斑馬魚(yú)突變體，雌性突變體的卵子受精后，所有的胚胎不能形成組織中心以及頭部和軀干，沒(méi)有正常頭尾和背腹軸線結(jié)構(gòu)（圖1）。通過(guò)細(xì)致的基因定位研究，發(fā)現(xiàn)突變表型出現(xiàn)的原因是卵子中缺少了一個(gè)母體基因的產(chǎn)物。因該基因是一個(gè)從未有功能報(bào)導(dǎo)、也沒(méi)有被定名的基因，他們將該基因定名為huluwa，即中文的“葫蘆娃”，源于一部分突變體胚胎的形狀類(lèi)似于葫蘆（圖1），而且國(guó)產(chǎn)動(dòng)畫(huà)片《葫蘆兄弟》中七弟的葫蘆有無(wú)窮的魔力。將體外合成的huluwa的mRNA注射到多細(xì)胞期胚胎的一個(gè)細(xì)胞中，可以高效地誘導(dǎo)出一個(gè)額外的組織中心，繼之以形成一個(gè)額外的軀體，就像雙胞胎一樣，說(shuō)明其具有強(qiáng)大的組織中心誘導(dǎo)能力。陶慶華教授研究組接著證明，將爪蛙卵子中huluwa的 mRNA剔除后，受精卵也不能發(fā)育形成組織中心，之后不能形成頭部和軀干；注射外源huluwa mRNA也可以誘導(dǎo)額外的軀干，說(shuō)明魚(yú)類(lèi)和兩棲類(lèi)huluwa的功能是相同的。
圖1 Huluwa(Hwa)在斑馬魚(yú)胚胎中的作用模式。在野生型受精卵中，hwa mRNA定位在營(yíng)養(yǎng)極，而Axin和b-catenin蛋白定位在動(dòng)物極胞質(zhì)中。在囊胚階段，Hwa蛋白定位在未來(lái)背部區(qū)細(xì)胞的質(zhì)膜上，促進(jìn)Axin降解，胞質(zhì)中的b-catenin轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核中，從而在原腸胚形成組織中心，組織中心的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)再?zèng)Q定背腹和前后軸線的細(xì)胞命運(yùn)分化及細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)方向，因而正常發(fā)育并產(chǎn)生正常的形態(tài)。在hwa母源突變體（Mhwa）中，因缺失卵源hwa mRNA，囊胚背部細(xì)胞中的Axin不受降解，從而引起b-catenin降解、組織中心不能形成，24小時(shí)時(shí)的胚胎為沒(méi)有頭部和軀干的葫蘆形或洋蔥形。O，組織中心；N，神經(jīng)外胚層；EP，表皮外胚層；ME，中內(nèi)胚層。
進(jìn)一步研究結(jié)果顯示，早期胚胎中Huluwa蛋白定位在未來(lái)背部區(qū)域細(xì)胞的質(zhì)膜上，它招募Axin蛋白，后者是與b-catenin結(jié)合并導(dǎo)致其降解的關(guān)鍵蛋白。與Huluwa結(jié)合的Axin將被降解，從而保護(hù)b-catenin不被降解而可以轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核中發(fā)揮作用。過(guò)去認(rèn)為卵子來(lái)源的Wnt配體和受體結(jié)合產(chǎn)生的信號(hào)保護(hù)了胚胎未來(lái)背部區(qū)域的b-catenin，但該研究發(fā)現(xiàn)Wnt配體/受體在早期胚胎中很可能不發(fā)揮這種作用，Huluwa對(duì)β-catenin的保護(hù)作用不依賴(lài)于Wnt配體/受體信號(hào)。因此，Huluwa是發(fā)育生物學(xué)家長(zhǎng)久以來(lái)苦苦追尋的一個(gè)胚胎背部決定因子。
孟安明院士和陶慶華教授為該項(xiàng)研究的共同通訊作者，清華大學(xué)生命學(xué)院博士生晏璐、博士后陳靜和朱薛辰為共同第一作者；其他共同作者孫嘉偉、吳小童、沈煒敏、張渭瑩也參與了部分實(shí)驗(yàn)工作。該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金委、中國(guó)博士后科學(xué)基金以及清華大學(xué)自主科研經(jīng)費(fèi)資助。
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