頡偉組與孟安明組在《分子細(xì)胞》發(fā)表斑馬魚配子及早期胚胎組蛋白修飾重編程研究
2018年 11月15日，清華大學(xué)生命學(xué)院頡偉研究組和孟安明研究組緊密合作，在《分子細(xì)胞》期刊發(fā)表題為《親本合子轉(zhuǎn)換期廣泛的增強(qiáng)子去記憶化和啟動(dòng)子預(yù)備化》（Widespread enhancer dememorization and promoter priming during parental-to-zygotic transition）的研究論文，揭示了斑馬魚親本合子轉(zhuǎn)換期表觀基因組“擦除和重寫”的轉(zhuǎn)變模式。這一重要發(fā)現(xiàn)不僅有助于我們理解斑馬魚早期胚胎表觀基因組多步驟建立的機(jī)制，也闡明了脊椎動(dòng)物表觀基因組重編程過程的保守性和物種差異性。
在動(dòng)物個(gè)體發(fā)育過程中，表觀基因組對(duì)時(shí)空特異的基因調(diào)控起到了十分重要的作用。表觀遺傳學(xué)的一個(gè)核心問題就是親本的表觀基因組能否遺傳給下一代以及子代第一個(gè)表觀基因組如何建立。前期小鼠和人類研究結(jié)果表明，很多親本表觀遺傳信息在受精之后都被擦除，只有部分表觀遺傳信息會(huì)保留下來并發(fā)揮重要作用。然而，表觀基因組重編程模式在不同物種之間是否保守，是否存在物種特異的顯著差異是領(lǐng)域內(nèi)一個(gè)非常重要的生物學(xué)的問題。斑馬魚作為常用的發(fā)育生物學(xué)模式生物，為研究上述兩個(gè)問題提供了一個(gè)非常理想的平臺(tái)。斑馬魚的早期發(fā)育過程與哺乳動(dòng)物具有以下差異：首先，斑馬魚合子基因激活（ZGA，zygotic genome activation）發(fā)生較晚（在1000細(xì)胞期前后），能為研究早期胚胎發(fā)育中親本-子代轉(zhuǎn)換研究提供充足胚胎細(xì)胞和時(shí)間；其次，斑馬魚精子染色體不存在魚精蛋白-組蛋白交換過程，其早期胚胎發(fā)育過程中也沒有廣泛的DNA去甲基化過程。為了開展這一研究，清華大學(xué)頡偉組利用其課題組研發(fā)的染色質(zhì)免疫共沉淀技術(shù)(STAR ChIP-seq) (Zhang et al., Nature, 2016)，實(shí)現(xiàn)了在少量細(xì)胞水平上進(jìn)行組蛋白修飾的檢測(cè)。進(jìn)而與清華大學(xué)生命學(xué)院孟安明研究組緊密合作，并通過孟安明實(shí)驗(yàn)室最近發(fā)表的斑馬魚卵母細(xì)胞原位顯微注射技術(shù)（OMIS，Oocyte Microinjection in situ）(Wu et al., JMCB, 2018)，揭示了斑馬魚配子及早期胚胎發(fā)育過程中組蛋白修飾重編程的調(diào)控規(guī)律。
通過對(duì)斑馬魚配子及早期胚胎中的組蛋白修飾的研究，研究人員首先系統(tǒng)地檢測(cè)了組蛋白修飾H3K4me3、H3K27ac、H3K27me3和H3K36me3在精子、卵子、4細(xì)胞時(shí)期、256細(xì)胞時(shí)期和穹頂期胚胎基因組內(nèi)的分布特性。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，親本增強(qiáng)子區(qū)域的表觀遺傳學(xué)記憶會(huì)在受精前后快速的擦除。令研究人員驚訝的是，精子基因組增強(qiáng)子上的這種“去記憶化（dememorization）”甚至在受精之前就已經(jīng)開始發(fā)生。卵子基因組的去記憶化則主要發(fā)生在受精之后。子代增強(qiáng)子的表觀遺傳標(biāo)記則是在基因組激活前后（1000細(xì)胞）開始建立。與此不同的是，啟動(dòng)子區(qū)早在4細(xì)胞時(shí)期就會(huì)大量出現(xiàn)組蛋白乙?；?，提示啟動(dòng)子區(qū)域會(huì)進(jìn)入一種提前預(yù)備的狀態(tài)。一旦ZGA發(fā)生，這些提前預(yù)備的啟動(dòng)子將會(huì)被進(jìn)一步修飾并進(jìn)入啟動(dòng)或抑制程序。為了研究這種啟動(dòng)子提前乙酰化的可能功能，研究人員進(jìn)行了母源敲低三個(gè)關(guān)鍵組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶。這種敲低導(dǎo)致了胚胎乙?；慕档筒⒁鸹蚪M激活的異常以及胚胎死亡。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這些啟動(dòng)子的預(yù)備和啟動(dòng)主要由母源因子調(diào)控。依據(jù)以上研究結(jié)果，研究人員提出了親本合子轉(zhuǎn)換期增強(qiáng)子去記憶化和啟動(dòng)子預(yù)備化的表觀遺傳學(xué)重編程模式。因此，這項(xiàng)工作揭示了不同脊椎動(dòng)物物種親本-子代轉(zhuǎn)換中表觀基因組重編程保守的“擦除-重建”的機(jī)制以及所采用的不同模式。
斑馬魚配子及早期胚胎合子基因組激活前后組蛋白修飾的調(diào)控模式
清華大學(xué)生命學(xué)院頡偉研究員和孟安明教授為本文通訊作者，清華大學(xué)生命學(xué)院博士生張冰潔，博士生吳小童，以及清華大學(xué)生命學(xué)院CLS項(xiàng)目博士生張文昊為本文共同第一作者。該課題得到了清華大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，生物醫(yī)學(xué)測(cè)試中心基因測(cè)序平臺(tái)以及計(jì)算平臺(tái)的大力協(xié)助和支持。該研究獲得了國(guó)家科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃（973計(jì)劃）、國(guó)家自然科學(xué)基金委優(yōu)秀青年基金、國(guó)家自然科學(xué)基金委杰出青年基金、生命科學(xué)聯(lián)合中心以及美國(guó)霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所國(guó)際研究學(xué)者（HHMI International Research Scholar)的經(jīng)費(fèi)支持。
論文鏈接：https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(18)30877-3
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