? ? 美國(guó)科學(xué)院院刊PNAS在4月2日在線發(fā)表了浙江大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院易文教授實(shí)驗(yàn)室的最新研究成果“O-GlcNAcylation of Core Components of the Translation Initiation Machinery Regulates Protein Synthesis”。該研究報(bào)道了O-連接乙酰葡糖胺(O-GlcNAc)糖基化修飾調(diào)控細(xì)胞中蛋白翻譯的新機(jī)制。
蛋白翻譯是細(xì)胞生命活動(dòng)的最基本的生物過程之一。在細(xì)胞內(nèi)蛋白翻譯是受到多種途徑的精確調(diào)控。蛋白翻譯的失調(diào)與許多重大疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。O-GlcNAc糖基化修飾是在糖基轉(zhuǎn)移酶OGT的催化下以O-糖苷鍵形式共價(jià)連接到蛋白質(zhì)的絲氨酸或蘇氨酸羥基上的單糖修飾。目前的研究表明,O-GlcNAc糖基化在基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路、細(xì)胞周期調(diào)控、應(yīng)激反應(yīng)、免疫識(shí)別、代謝重編程等許多生理過程中起著重要的作用。在本研究中,易文教授課題組首先發(fā)現(xiàn)蛋白翻譯的起始階段(也是翻譯過程的限速步驟)中兩個(gè)關(guān)鍵的蛋白因子(eIF4A和eIF4G)具有O-GlcNAc糖基化修飾。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)eIF4A在絲氨酸322/323 位點(diǎn)上的糖基化修飾降低了eIF4A1與eIF4G1的互作,抑制了翻譯起始復(fù)合物eIF4F 的裝配;同時(shí),糖基化修飾還抑制了eIF4A對(duì)mRNA 的解旋酶活性,從而抑制新蛋白的合成。另一方面,eIF4G在絲氨酸61位上的糖基化修飾則促進(jìn)了eIF4G1與多聚A mRNA結(jié)合蛋白(PABP)的互作,增強(qiáng)與多聚A-mRNA 的結(jié)合,促進(jìn)蛋白的合成。因此,O-GlcNAc糖基化對(duì)蛋白翻譯具有重要的調(diào)控作用。
這項(xiàng)工作首次揭示了O-GlcNAc糖基化在調(diào)控蛋白翻譯起始過程中的重要作用和分子機(jī)制,提出了O-GlcNAc糖基化對(duì)翻譯因子功能的差異性調(diào)控是細(xì)胞對(duì)蛋白翻譯的精確調(diào)控的方式之一,拓展了對(duì)蛋白翻譯這個(gè)基本生物學(xué)過程的認(rèn)識(shí)。相關(guān)分子機(jī)制的揭示將為O-GlcNAc糖基化作為腫瘤等重大疾病的新靶點(diǎn),開發(fā)新的治療策略提供重要的理論和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。
浙江大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院為論文第一作者單位,易文教授為該論文的通訊作者,易文課題組博士后李雪霞和博士研究生朱強(qiáng)為該論文第一作者。該項(xiàng)目得到國(guó)家自然科學(xué)基金委重大研究計(jì)劃、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、浙江省杰出青年基金的資助。
全文鏈接:https://www.pnas.org/content/early/2019/04/01/1813026116
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