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? ? ? 英國Nature雜志在4月3日在線發(fā)表了浙江大學生命科學學院陳軍教授實驗室與彭金榮教授合作的最新研究成果“PTC-bearing mRNA elicits a genetic compensation response via Upf3a and COMPASS components”。該研究揭示了遺傳補償效應的分子機制。

? ? 生命中的遺傳物質(zhì)DNA時時刻刻都會受到損傷的威脅，這些威脅有來自于內(nèi)在的因素比如：細胞分裂，正常細胞代謝產(chǎn)生的活性氧；也有來自于外在因素比如：紫外及離子輻射，化學誘變劑等。每個細胞的基因組DNA每天會遇到差不多104次損傷。DNA損傷會產(chǎn)生基因上的變異，這些變異在生命進化中扮演著重要的角色。但其中很多變異會使編碼蛋白的基因失去功能，如果變異的基因功能非常重要，機體又不采取措施，它就不能存活，就失去了生命的意義。為了存活，所以生命就進化出許多機制來應對基因突變這一狀況，其中之一就是“遺傳補償效應”（Genetic compensation response），即某一基因發(fā)生突變徹底失去功能后，機體會采取相應的機制，提高其它基因的表達來代替這一基因的功能，從而能夠正常發(fā)育存活。這種奇怪的現(xiàn)象一直困惑著生命學界，它背后的分子機制是什么？在此之前還不得而知。我們這項研究對其進行了探討。

? ? 在闡述“遺傳補償效應”分子機制之前，還得介紹無義突變mRNA介導的降解途徑,這個降解途徑我們簡稱為“NMD”途徑（Nonsense mRNA Mediated Decay pathway），這是一個細胞內(nèi)mRNA質(zhì)量監(jiān)控機制。例如某個基因發(fā)生無義突變，及轉(zhuǎn)錄出來的mRNA由于突變會形成提前終止密碼，這樣的突變一般稱為無義突變。如果繼續(xù)將其翻譯出來，將會產(chǎn)生一個比正常有功能蛋白短一些的蛋白，通常這樣短蛋白不僅沒有功能，反而會有不好的副作用，所以細胞就會通過NMD監(jiān)控途徑降解這樣的無義突變mRNA。讓人困惑是科學家發(fā)現(xiàn)此種途徑可能存在兩個分支，一個分支為Upf3b基因介導的降解，另一個Upf3a分支在無義突變mRNA降解中作用并不明顯，但它存在的意義并不十分清楚。

? ? 在我們前期的一些研究中，“遺傳補償效應”對我們研究一些斑馬魚基因的功能起著巨大的障礙作用，比如我們在研究一個鈣調(diào)蛋白酶Capn3a時發(fā)現(xiàn)，用不同方法敲低此基因會出現(xiàn)小肝臟表型，我們根據(jù)這一結(jié)果構(gòu)建該基因敲除遺傳突變體，結(jié)果這個突變體發(fā)育正常沒有表型。因此，我們利用這一斑馬魚突變體對“遺傳補償效應”這一科學問題進行了探討：首先我們通過構(gòu)建此基因不同突變體，發(fā)現(xiàn)只有無義突變才激活“遺傳補償效應”，此效應是通過提高與此基因序列同源的家族基因表達來進行的；接著，我們通過向斑馬魚體內(nèi)導入外源DNA構(gòu)建轉(zhuǎn)基因，證明這種體內(nèi)“遺傳補償效應”，還可以通過轉(zhuǎn)基因來實現(xiàn)。及只要外源導入的轉(zhuǎn)基因帶有無義突變和同源序列，就可以提高體內(nèi)具有同源序列的基因表達；由于無義突變才能激活“遺傳補償效應”，為此我們想到“NMD”途徑可能于此相連，通過構(gòu)建雙突變體，我們發(fā)現(xiàn)，非常有意思的是負責無義突變mRNA降解的因子如上面提到的Upf3b，以及Upf1對于“遺傳補償效應”來講都不需要，而不參與降解的Upf3a對于“遺傳補償效應”來講是必需的。無義突變mRNA并不是與以前想象的一樣，一無用處，無義突變mRNA的轉(zhuǎn)錄，翻譯，以及它的完整性對于“遺傳補償效應”都是必需的；最后，我們進一步揭示Upf3a可以與一個叫COMPASS的復合體結(jié)合，COMPASS復合體可以將核小體中的組蛋白H3第4位賴氨酸進行3甲基化，改變?nèi)旧w的結(jié)構(gòu)從而促進基因表達。

? ? 我們根據(jù)所得到的研究結(jié)果，提出“遺傳補償效應”的分子機制模型：轉(zhuǎn)錄后被識別的無義突變mRNA可以與Upf3b結(jié)合，也可以與Upf3a結(jié)合，如果與Upf3b，它將被NMD途徑降解；如果它與Upf3a結(jié)合，Upf3a將招募COMPASS復合體，無義突變mRNA利用核酸序列同源性，將Upf3a/COMPASS（？）帶到其家族同源基因的基因組DNA處，改變其組蛋白修飾，促進同源基因表達，彌補本身的功能損失。

? ? “遺傳補償效應”并不是斑馬魚獨有的現(xiàn)象，在其它模式生物中同樣存在比如：小鼠，擬南芥。來自于不同實驗室的人類基因組測序結(jié)果顯示，在正常人群的基因組中存在著大量攜帶有純合無義突變的基因，其中有些基因的錯義突變會引起嚴重的人類遺傳疾病。我們推測“遺傳補償效應”是產(chǎn)生這一現(xiàn)象的重要原因。這項發(fā)現(xiàn)，不僅僅是在理論上取得大的突破，而且還有實踐價值。例如，“遺傳補償效應”對機體存活具有重要意義，但對于基因功能研究是一個巨大的障礙。斑馬魚超過80%的基因被敲除后沒有表型，所以很難研究這些基因的功能，這其中大部分是由于“遺傳補償效應”導致。針對這一問題，現(xiàn)在就可以根據(jù)我們發(fā)現(xiàn)的機理，用不同方法阻斷“遺傳補償效應”即可，比如，敲低/除Upf3a；并且還會為一些錯義突變引起人類遺傳疾病的治療，提供新方法和新思路，比如：引入一個無義突變，或通過轉(zhuǎn)基因激活家族基因的表達彌補其功能。

? ? ? ?浙江大學生命科學學院為論文第一作者單位，陳軍教授為該論文的通訊作者，彭金榮教授為共同通訊作者，陳軍實驗室博士后馬志鵬為該論文第一作者。該項目得到國家重點研發(fā)計劃資助。

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全文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41586-019-1057-y

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