生化所易文課題組在Nature Communications在線發(fā)表論文揭示糖基化修飾調(diào)控腫瘤代謝的新機(jī)制
快速增殖的細(xì)胞，包括大多數(shù)的癌細(xì)胞在內(nèi)，優(yōu)先選擇糖酵解產(chǎn)生乳酸的途徑，而不是線粒體氧化磷酸化途徑來(lái)獲得ATP能量，這種現(xiàn)象被稱為Warburg效應(yīng)。Warburg效應(yīng)促進(jìn)癌細(xì)胞增殖的作用主要體現(xiàn)在三個(gè)方面：1）糖酵解能快速地為細(xì)胞提供ATP；2）糖酵解的中間代謝物能作為其它生物大分子合成的前體；3）糖酵解能減少細(xì)胞的氧化自由基濃度，維持氧化還原平衡。然而癌細(xì)胞是如何通過(guò)調(diào)控葡萄糖代謝途徑來(lái)促進(jìn)其惡性增殖行為的分子機(jī)制目前還并不清楚。
在糖酵解途徑中，約2-5%的葡萄糖會(huì)經(jīng)由支路已糖胺途徑（HBP）生成UDP-乙酰氨基葡糖胺（UDP-GlcNAc），用于在蛋白質(zhì)的絲氨酸或蘇氨酸殘基上進(jìn)行糖基化修飾（O-GlcNAc）。該糖基化修飾廣泛存在于細(xì)胞質(zhì)、線粒體、以及細(xì)胞核內(nèi)的蛋白上，是一種動(dòng)態(tài)可逆的蛋白修飾。之前的研究表明O-GlcNAc糖基化在許多不同類型的腫瘤中都具有異常的高表達(dá)，并在癌細(xì)胞的惡性增殖中發(fā)揮著重要作用，然而其中的原因和相關(guān)的分子機(jī)制還未得到充分的揭示。
2020年1月7日，生命科學(xué)學(xué)院易文課題組在Nature Communications雜志在線發(fā)表了題為O-GlcNAcylation of PGK1 coordinates glycolysis and TCA cycle to promote tumor growth的研究論文，揭示了O-GlcNAc糖基化通過(guò)調(diào)控糖酵解關(guān)鍵代謝酶PGK1的功能來(lái)促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)的分子機(jī)制。
磷酸甘油酸激酶1（PGK1）是糖酵解途徑中的關(guān)鍵代謝酶，它催化1,3-二磷酸甘油酸（1,3-BPG）轉(zhuǎn)化為3-磷酸甘油酸（3-PG）并產(chǎn)生糖酵解途徑中的第一個(gè)ATP。PGK1在多種癌細(xì)胞中有高水平的表達(dá)；最近的研究表明，PGK1與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。PGK1在多個(gè)位點(diǎn)上發(fā)生磷酸化和乙?；?，在特定條件下會(huì)發(fā)生線粒體和細(xì)胞核的易位，直接或間接地增強(qiáng)糖酵解活性，促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖和生長(zhǎng)。然而，是否PGK1存在糖基化還有待證實(shí)；另外，糖基化的功能目前沒(méi)有相關(guān)的報(bào)道。
該研究首先發(fā)現(xiàn)，敲低PGK1基因后，結(jié)腸癌細(xì)胞的糖酵解能力被顯著削弱，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞的增殖和成瘤能力也受到抑制，說(shuō)明PGK1對(duì)結(jié)腸腫瘤發(fā)生的必要性。之后他們通過(guò)化學(xué)生物學(xué)手段證實(shí)PGK1具有O-GlcNAc糖基化修飾；進(jìn)而通過(guò)高分辨質(zhì)譜結(jié)合點(diǎn)突變的生化方法鑒定出PGK1上關(guān)鍵的糖修飾位點(diǎn)T255，并證實(shí)該位點(diǎn)的糖基化能顯著增強(qiáng)PGK1的代謝酶活性。同時(shí)，研究者發(fā)現(xiàn)，T255位點(diǎn)的糖基化也能誘導(dǎo)PGK1發(fā)生線粒體易位，PGK1在線粒體中并發(fā)揮蛋白激酶作用，對(duì)丙酮酸脫氫酶激酶（PDHK）進(jìn)行磷酸化，進(jìn)而抑制TCA循環(huán)。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)T255的糖基化與之前報(bào)道的S203磷酸化對(duì)PGK1發(fā)生線粒體易位的誘導(dǎo)作用相互獨(dú)立，T255的糖基化會(huì)促進(jìn)PGK1與線粒體膜蛋白TOM20的相互作用，而這種作用并不受到S203位點(diǎn)磷酸化的影響。靶向代謝組學(xué)實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了PGK1糖基化促進(jìn)糖酵解通路和絲氨酸代謝通路，而抑制TCA循環(huán)代謝。小鼠體內(nèi)成瘤實(shí)驗(yàn)和臨床樣本分析也進(jìn)一步驗(yàn)證了PGK1的糖基化修飾對(duì)結(jié)腸癌生長(zhǎng)的促進(jìn)作用。
綜上所述，這項(xiàng)研究揭示了PGK1 O-GlcNAc糖基化修飾的兩方面功能：1）糖基化修飾上調(diào)PGK1的代謝酶活性，增強(qiáng)糖酵解作用；另一方面，糖基化修飾誘導(dǎo)PGK1發(fā)生線粒體易位，進(jìn)而抑制TCA循環(huán)代謝。這兩種功能的疊加能增強(qiáng)癌細(xì)胞的Warburg效應(yīng)，從而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。
該論文的第一作者是生科院博士生聶顥，易文教授為本文通訊作者。該工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金和科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃的資助。
原文鏈接： https://www.nature.com/articles/s41467-019-13601-8
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