江鵬實驗室在《Nature Communications》發(fā)文報道腫瘤細胞調(diào)控瓦博格效應的新機制
2018年11月8日，清華大學生命學院江鵬實驗室在《Nature Communications》雜志發(fā)表了題為《TAp73通過調(diào)控磷酸果糖激酶促進瓦博格效應和腫瘤細胞增殖》（TAp73-induced phosphofructokinase-1 transcription promotes the Warburg effect and enhances cell proliferation）的研究論文。
瓦博格效應是腫瘤的重要代謝特征。但是，腫瘤細胞如何調(diào)控這一效應至今仍然不是很清楚。TAp73是腫瘤抑制因子p53家族蛋白。但與p53完全不同的是，TAp73在很多人類腫瘤中都存在高表達的現(xiàn)象，并且極少發(fā)生突變。這一現(xiàn)象暗示了TAp73并不像人們普遍認為的那樣擁有腫瘤抑制的功能，相反，在人體內(nèi)，其可能對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展具有促進作用。
2013年，我們的一項研究發(fā)現(xiàn)，TAp73通過調(diào)控磷酸戊糖途徑的限速酶（Glucose 6-phoshpate dehydrogenase,葡萄糖-6-磷酸脫氫酶）的表達，增強腫瘤細胞的生物合成，抗氧化和增殖能力。但是，磷酸戊糖途徑活性的恢復并不能完全回補TAp73缺失腫瘤細胞的增殖表型， 因而，勢必存在磷酸戊糖途徑以外的其它代謝機制介導了TAp73的致癌功能。為了回答這一問題，我們近期系統(tǒng)地研究了TAp73在腫瘤代謝中的調(diào)控作用。在本項研究工作中，我們發(fā)現(xiàn)，TAp73同時還參與了腫瘤細胞對糖酵解途徑的調(diào)控。深入的體內(nèi)、體外分子機制研究，以及臨床樣本分析表明，TAp73可以通過轉(zhuǎn)錄的方式上調(diào)糖酵解過程中的第一個限速酶-磷酸果糖激酶（phosphofructokinase-1）的表達，進而促進腫瘤細胞糖酵解活性和乳酸的釋放，促進了瓦博格效應。磷酸果糖激酶的激活導致了ATP的大量合成，增強了腫瘤的抗氧化能力。更為重要的是，磷酸果糖激酶的激活在小鼠體內(nèi)可以恢復TAp73缺失腫瘤細胞的成瘤能力。這項研究揭示了TAp73是腫瘤細胞調(diào)控葡萄糖代謝的重要因子，為解釋其在人類腫瘤中令人困惑的功能特征提供了實驗證據(jù)，也為臨床治療TAp73高表達腫瘤提供了潛在的藥物靶點。
清華大學生命學院2014級博士生李樂和2013級本科生李麗佳為該論文的共同第一作者。清華大學生命學院江鵬研究員為論文通訊作者，賓夕法尼亞大學Xiaolu Yang (楊小魯)教授及中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院杜文靜教授為論文的共同通訊作者。該研究由國家自然科學基金委、教育部、CLS提供的經(jīng)費支持。
論文鏈接：http://www.nature.com/articles/s41467-018-07127-8
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