生化所金勇豐課題組在PNAS發(fā)表論文揭示螯肢動物sDscam介導細胞識別的分子機制
2020年9月22日，生命科學學院生化所金勇豐教授課題組在《美國科學院院報》（PNAS)上在線發(fā)表了題為“Chelicerata sDscam isoforms combine homophilic specificities to define unique cell recognition”的研究論文。該研究報道了螯肢動物sDscam異構體通過組合特異性同源相互作用介導細胞識別的分子機制。
神經(jīng)元自我規(guī)避是脊椎動物和非脊椎動物的基本特性，在神經(jīng)回路組裝中起重要作用。在果蠅中，唐氏綜合征細胞黏附分子基因（Dscam1）通過RNA互斥可變剪接產(chǎn)生38016種異構體，單個神經(jīng)元中可隨機表達10至50種不同的Dscam1亞型，這些Dscam1亞型賦予每個神經(jīng)元獨特的身份標簽，從而介導神經(jīng)元的自我規(guī)避和自我-非自我區(qū)分。與果蠅Dscam1相反，脊椎動物Dscam基因缺乏異構體高度多樣性，但是，成簇的原鈣黏蛋白cPcdh執(zhí)行相似的功能，介導神經(jīng)元的自我規(guī)避和自我-非自我區(qū)分。這樣，果蠅Dscam1和脊椎動物cPcdh這兩類沒有任何結構關系的基因在神經(jīng)系統(tǒng)中具有相似功能。金勇豐教授課題組在2016年的研究發(fā)現(xiàn)，螯肢動物中存在一種“截短”的Dscam基因（命名為sDscam）（Yue et al., 2016, Nat Commun）。此類sDscam基因與果蠅Dscam1序列具有高度相似性，但其5'端又與脊椎動物cPcdh基因具有明顯的結構相似性，是果蠅Dscam1和脊椎動物cPcdh的“雜合”形式。與脊椎動物cPcdh基因類似，該sDscam基因通過選擇性啟動子及可變剪接相結合方式產(chǎn)生同源異構體多樣性。但是，螯肢動物sDscam蛋白多樣性的生物學功能及其作用機制尚不清楚。
在該研究中，金勇豐教授課題組發(fā)現(xiàn)東亞鉗蝎sDscamα和sDscamβ異構體具有嚴格的同源特異性反式相互作用，并且這種作用由N端第一個Ig結構域以反向平行的方式介導。此外，不同的sDscam異構體可以通過纖連蛋白III結構域形成非特異性的順式相互作用。通過異構體共表達實驗，課題組發(fā)現(xiàn)細胞與細胞之間的相互作用取決于所表達的所有sDscam異構體的組合情況。單個錯配的sDscam亞型可能會干擾原本表達相同sDscam亞型的細胞之間的相互作用。綜合上述數(shù)據(jù)，提出sDscam通過順反式相互作用產(chǎn)生大量的組合識別特異性的模型。研究者認為在螯肢動物中，sDscam的組合特異性足以為每個神經(jīng)元提供用于自我-非自我區(qū)分的特定身份標簽。有趣的是，盡管sDscams與果蠅Dscam1序列相近，但該研究結果顯示sDscam作用方式與序列無同源性的脊椎動物cPcdh更為相似。這些發(fā)現(xiàn)為神經(jīng)元自我規(guī)避的趨同進化提供了一個典型的例子?？紤]到大部分后生動物既缺乏像脊椎動物cPcdh的多樣性，也缺乏像節(jié)肢動物的Dscam異構體的多樣性，該項研究為后生動物神經(jīng)元自我規(guī)避和自我-非自我區(qū)分的基本原理和演化提供了獨特的見解。
浙江大學生命科學學院為論文第一作者單位，金勇豐教授為該論文的通訊作者，金勇豐教授課題組博士生周鳳燕為論文的第一作者，課題組曹國政、戴松俊、李果、李豪等研究生和史鋒老師參與了該項工作；浙江大學第一附屬醫(yī)院楊小鋒主任和游文棟博士參與了該項工作；以色列特拉維夫大學Rotem Rubinstein博士和Gil Wiseglass博士生在論文修改和撰寫中提供了幫助，該工作得到國家自然科學基金的資助。
原文鏈接：https://www.pnas.org/content/early/2020/09/21/1921983117
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