李昊課題組在水相自組裝方面取得新進展
????? 2018年10月18日，浙江大學化學系李昊研究組的最近的一個研究成果 “基于肟的動態(tài)化學自組裝”被《德國應(yīng)用化學》雜志發(fā)表： Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, DOI: 10.1002/anie.201811025。文章的一作是浙江大學化學系博士生沈利波。
圖1. 亞胺鍵及其衍生物的不同的動力學穩(wěn)定性
??? 合成三維結(jié)構(gòu)復(fù)雜的分子一直是化學研究中的難點。基于不可逆化學反應(yīng)的全合成有步數(shù)多、耗時長等缺點，因此科學家發(fā)展了一類基于動態(tài)鍵的超分子自組裝方法，即利用動態(tài)共價鍵、金屬配位鍵、超分子非共價鍵的可逆形成和斷開，讓體系去尋找其熱力學最穩(wěn)態(tài)。這就意味著，通過合理的設(shè)計目標分子結(jié)構(gòu)，一些具有拓撲學復(fù)雜結(jié)構(gòu)的目標分子可以用一鍋法高產(chǎn)率的獲得――如果目標分子的熱力學穩(wěn)定性足夠高。
李昊研究組首先利用了亞胺鍵（席夫堿）的動態(tài)性，高效的合成了一個四面體分子（一鍋法，產(chǎn)率>99%）。并利用四面體分子對白磷分子的包結(jié)，實現(xiàn)了對后者分子的保護，白磷分子得以在氧氣環(huán)境下穩(wěn)定存在不少于三個月。這些研究成果意味著自組裝分子能作為一類“分子膠囊”，實現(xiàn)對高能量、易燃易爆的客體分子的存儲和安全運輸。相關(guān)工作發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 14545?14550（一作：浙大化學系博士生焦天宇和陳亮）；J. Org. Chem. 2018, 83, 12404−12410（一作：浙大化學系博士生焦天宇）。
??? 然而，使用亞胺鍵最大的問題是該化學鍵的不穩(wěn)定性。由于亞胺化學鍵親電性，因此在水溶液環(huán)境中，水分子和亞胺化學鍵產(chǎn)生親電加成反應(yīng)，導致后者的水解（圖1a）。然而解決動態(tài)共價鍵和水溶液兼容性對于自組裝研究至關(guān)重要――因為水是生命的媒介，只有實現(xiàn)了組裝體在水溶液體系的穩(wěn)定性，這些自組裝分子體系才可能在生命體系實現(xiàn)它們的超分子功能。為了解決這一個問題，李昊研究組發(fā)展了一類新型的動態(tài)共價鍵用于動態(tài)共價自組裝，利用一類亞胺的衍生物，即腙（─C=N─N─）在水溶液中的定量縮合形成，實現(xiàn)了水溶液中的自組裝。腙之所以比亞胺更穩(wěn)定，是由于和亞胺相連的氮原子的孤對電子對的共振（─C──N=N+─），這樣碳原子帶有部分負電荷從而具有相對減弱的親電性。其結(jié)果就是，腙和水分子的加成反應(yīng)的反應(yīng)常數(shù)因此被降低了。利用這個與水溶液可以兼容的動態(tài)共價反應(yīng)，一系列的具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)的分子被合成出來，相關(guān)的研究被發(fā)表在Nature Chem. 2015, 7,1003-1008；J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 5955-5961（一作：浙江大學化學系博士生吳廣成）；Org. Lett. 2018, 20, 2356-2359（一作：浙江大學化學系博士生張楊）；Chem. Commun. 2018, 54, 3138-3141（一作：浙江大學化學系博士生張楊）； Chem. Commun. 2018, 54, 5106-5109（一作：浙江大學化學系博士生王彩云）。
??? 酰腙體系也有其缺點――在溶液環(huán)境中（尤其酸性），酰腙化學鍵也是不穩(wěn)定的。該化學鍵不停的發(fā)生分解/形成的交換反應(yīng)（圖1b），因此通過酰腙縮合形成的自組裝分子體系往往是不穩(wěn)定的，一旦失去了其形成的熱力學驅(qū)動力（如疏水作用等），這些分子就容易分解。李昊研究組利用肟鍵（─C=N─O─）的動力學惰性解決了這個問題。首先，肟鍵的形成在強酸性環(huán)境下是可逆的；其次，肟鍵在中性和弱酸性環(huán)境下表現(xiàn)出不可逆化學鍵的性質(zhì)（圖1c）。原因何在呢？亞胺鍵和腙鍵的分解往往是通過C=N的質(zhì)子化（─C=NH+─N─）開始的――雙鍵獲得質(zhì)子和正電荷，從而有利于親電加成反應(yīng)。肟鍵（─C=N─O─）的C=N由于和電負性較大的氧原子相連，氧原子的拉電子效應(yīng)讓氮的堿性大大降低，因此后者的質(zhì)子化難度增強。由于不能形成這個質(zhì)子化陽離子中間體，肟鍵的熱力學交換反應(yīng)被禁阻。研究人員發(fā)現(xiàn)，盡管失去了疏水效應(yīng)等熱力學驅(qū)動力，一個含有肟鍵的互鎖分子（圖2）在80度的DMSO溶劑里加熱8小時幾乎觀察不到任何分解（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, DOI: 10.1002/anie.201811025）。
圖2. 利用肟鍵縮合形成的索烴結(jié)構(gòu)
?????這些研究得到了浙江大學，中國自然科學基金委，浙江省自然科學基金委以及中組部等機構(gòu)的資助，該研究成果也得到了潘遠江教授課題組的大力支持。
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