江鵬課題組在《自然》發(fā)表文章報(bào)道腫瘤氨代謝異常的分子機(jī)制及功能
美國東部時(shí)間2019年3月6日，清華大學(xué)生命學(xué)院江鵬課題組在《自然》（Nature）雜志上發(fā)表了題為《p53通過尿素循環(huán)調(diào)控氨代謝進(jìn)而控制腫瘤細(xì)胞多胺合成》（p53 regulation of ammonia metabolism through urea cycle controls polyamine biosynthesis）的研究論文，報(bào)道了腫瘤氨代謝異常的分子調(diào)控機(jī)制和功能。
腫瘤細(xì)胞為了滿足其快速增殖或存活的需要，會(huì)改變其一些重要的代謝途徑，而異常改變的、高活性的代謝過程(包括蛋白降解和含氮物質(zhì)的合成代謝等)往往會(huì)伴隨著氨的生成。而在這種情況下，腫瘤細(xì)胞如何處理氨的累積？以及大量氨的存在會(huì)帶來怎樣的后果或影響？多年來我們對(duì)此卻并不清楚。
在本項(xiàng)研究工作中，研究者發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞內(nèi)介導(dǎo)氨代謝的尿素循環(huán)受到腫瘤抑制因子p53的調(diào)控，p53的缺失或突變的腫瘤細(xì)胞或小鼠體內(nèi)表現(xiàn)出高水平的尿素循環(huán)代謝酶（Carbamoyl Phosphate Synthetase 1, Ornithine transcarbamylase 和 Arginase 1）的表達(dá)和氨基酸的合成。體內(nèi)、體外的數(shù)據(jù)表明，p53對(duì)尿素循環(huán)的抑制導(dǎo)致了氨的積累和腫瘤生長的抑制。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)：氨的累積反饋激活p53，而這一過程與MDM2有關(guān)。有趣的是，尿素循環(huán)的代謝酶的表達(dá)和功能具有組織依賴的特性，而p53選擇調(diào)控了該循環(huán)途徑中一半以上的反應(yīng)步驟，在一定程度上暗示了p53對(duì)此途徑的監(jiān)控強(qiáng)度之強(qiáng)，以及該途徑的重要性。因此，對(duì)于氨代謝的調(diào)控可能是p53影響腫瘤發(fā)生發(fā)展的一個(gè)重要的分子機(jī)制。
為了進(jìn)一步弄清氨累積抑制腫瘤的原因，研究者進(jìn)行了更加深入的機(jī)制挖掘。研究發(fā)現(xiàn)，多胺合成途徑中的限速酶ODC (ornithine decarboxylase）的活性與p53的表達(dá)，尿素循環(huán)的活性，以及氨累積呈現(xiàn)顯著的負(fù)相關(guān)。p53抑制尿素循環(huán)代謝途徑導(dǎo)致的氨累積可直接下調(diào)ODC的mRNA翻譯，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)總體ODC的活性降低，使得多胺合成受阻，減慢腫瘤細(xì)胞的增殖。
這項(xiàng)工作的發(fā)現(xiàn)，首次將p53與氨代謝直接聯(lián)系起來；同時(shí)揭示了氨的過度積累可以被ODC的蛋白翻譯過程所“感知”，具有調(diào)控多胺合成，從而影響腫瘤細(xì)胞增殖的生物學(xué)功能。
清華大學(xué)生命學(xué)院2014級(jí)博士生李樂為該論文的第一作者。清華大學(xué)生命學(xué)院江鵬研究員為論文通訊作者。本項(xiàng)目的研究得到了清華大學(xué)生命學(xué)院俞立教授的幫助和大力支持。該研究由國家自然科學(xué)基金委和CLS提供了經(jīng)費(fèi)支持。
圖1. （a，b），p53調(diào)控尿素循環(huán)代謝酶基因表達(dá)（a），和尿素釋放（b）。（c-g），p53通過尿素循環(huán)調(diào)控了氨的生成（c），腫瘤生成（d），細(xì)胞內(nèi)ODC的酶活性（e），ODC蛋白翻譯（f）和多胺合成（g）。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-019-0996-7
版權(quán)與免責(zé)聲明：本網(wǎng)頁的內(nèi)容由收集互聯(lián)網(wǎng)上公開發(fā)布的信息整理獲得。目的在于傳遞信息及分享，并不意味著贊同其觀點(diǎn)或證實(shí)其真實(shí)性，也不構(gòu)成其他建議。僅提供交流平臺(tái)，不為其版權(quán)負(fù)責(zé)。如涉及侵權(quán)，請(qǐng)聯(lián)系我們及時(shí)修改或刪除。郵箱：sales@allpeptide.com