?????? 北京時間6月19日，國際生命醫(yī)學(xué)綜合類權(quán)威期刊《eLife》在線發(fā)表了上海交通大學(xué)系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究院比較生物醫(yī)學(xué)中心吳強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)以“Alpha Protocadherins and Pyk2 Kinase Regulate Cortical Neuron Migration and Cytoskeletal Dynamics via Rac1 GTPase and WAVE Complex in Mice”為題目的最新成果，揭示了原鈣粘蛋白在腦發(fā)育中的重要功能和作用機(jī)制。
?????? 我們的大腦決定我們是誰。人類大腦中數(shù)以千億的神經(jīng)細(xì)胞，也稱為神經(jīng)元，以及它們之間龐大的特異性連接形成了我們大腦中復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。這種特異性的神經(jīng)細(xì)胞連接網(wǎng)絡(luò)決定了我們每個人的性格特征，學(xué)習(xí)和記憶能力，以及我們的行為特點(diǎn)。在我們?nèi)祟惢蚪M測序完成后，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)大量的細(xì)胞粘附基因，稱為原鈣粘蛋白基因簇，對于大腦神經(jīng)細(xì)胞形態(tài)發(fā)生和特異性神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)形成至關(guān)重要，但是其作用機(jī)制不清楚。原鈣粘蛋白基因簇編碼大腦細(xì)胞的分子密碼，如地址簿中的郵編，用于神經(jīng)元的身份識別和樹突自我回避。然而，如果神經(jīng)元要形成正確的連接網(wǎng)絡(luò)，它們必須從出生地遷移很遠(yuǎn)距離才能到達(dá)最終目的地發(fā)揮作用，并且生長出復(fù)雜的樹突和軸突。另外，同一神經(jīng)元的很多樹突之間以及在軸突空間規(guī)則排列中軸突之間的排斥力是如何產(chǎn)生的？這是腦功能腦發(fā)育中的一個長期懸而未決的關(guān)鍵科學(xué)問題。
?????? 雖然形式?jīng)Q定功能，但是我們對人類基因組的分子和遺傳信息如何決定大腦中復(fù)雜的神經(jīng)元形態(tài)發(fā)生和特異性神經(jīng)連接網(wǎng)絡(luò)的形成機(jī)制知之甚少。原鈣粘蛋白主要在大腦中表達(dá)，其對神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和分化具有非常重要的作用。神經(jīng)系統(tǒng)中的具有細(xì)胞粘附作用的原鈣粘蛋白基因簇的基因組結(jié)構(gòu)包括可變區(qū)和恒定區(qū)，類似于免疫系統(tǒng)中的抗體基因組結(jié)構(gòu)?？勺儏^(qū)編碼大量不同的細(xì)胞表面粘附結(jié)構(gòu)域。恒定區(qū)編碼一個相同的細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域。為什么原鈣粘蛋白有這個有趣的架構(gòu)形式？這個奇妙架構(gòu)的生物學(xué)功能一直都不是很清楚。
?????? 本研究以小鼠為模式動物，通過胚胎大腦皮質(zhì)在體電轉(zhuǎn)染和體外原代培養(yǎng)方法，以及利用基因打靶和基因編輯技術(shù)，發(fā)現(xiàn)一個原鈣粘蛋白基因簇和細(xì)胞粘連激酶通過細(xì)胞內(nèi)蛋白復(fù)合體和分子開關(guān)調(diào)控肌動蛋白細(xì)胞骨架以及大腦皮層神經(jīng)元遷移和樹突形態(tài)發(fā)生。大腦神經(jīng)元的一個顯著特性是它們從出生地到他們的最終位置要經(jīng)歷漫長的旅程，并且他們具有非常復(fù)雜的樹突和軸突形態(tài)。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)原鈣粘蛋白和細(xì)胞粘附激酶通過對肌動蛋白細(xì)胞骨架的動態(tài)調(diào)控參與大腦皮層神經(jīng)元的長距離遷移和神經(jīng)突生長，并且可能是決定神經(jīng)元樹突的自我回避以及神經(jīng)細(xì)胞身份識別的普遍機(jī)制。原鈣粘蛋白對肌動蛋白細(xì)胞骨架的動態(tài)調(diào)控是同一神經(jīng)元的很多樹突之間以及在軸突空間規(guī)則排列中軸突之間的產(chǎn)生特異性排斥力的分子基礎(chǔ)。
?????? 本文首次報(bào)道了原鈣粘蛋白在神經(jīng)元遷移過程中的功能，并且闡明了其對肌動蛋白細(xì)胞骨架的動態(tài)調(diào)控機(jī)制。具體來說，原鈣粘蛋白特異性結(jié)合并激活細(xì)胞內(nèi)蛋白復(fù)合體，從而調(diào)節(jié)下游的肌動蛋白細(xì)胞骨架的動態(tài)架構(gòu)，最終實(shí)現(xiàn)對大腦皮層神經(jīng)元遷移的調(diào)控。同時，原鈣粘蛋白還能通過抑制其下游細(xì)胞粘連激酶的活性，間接地激活分子開關(guān)，使其參與肌動蛋白細(xì)胞骨架的動態(tài)調(diào)控。這些動態(tài)調(diào)控機(jī)制是原鈣粘蛋白下游信號通路的全新發(fā)現(xiàn)，首次闡明了原鈣粘蛋白動態(tài)調(diào)控肌動蛋白細(xì)胞骨架的機(jī)制，為原鈣粘蛋白家族在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中的多項(xiàng)重要功能提供了理論基礎(chǔ)。
?????? 認(rèn)識人類腦發(fā)育腦功能被認(rèn)為是科學(xué)研究的最后前沿。許多非常嚴(yán)重的神經(jīng)和精神疾病是由異常的神經(jīng)元遷移和不正常的神經(jīng)連接網(wǎng)絡(luò)引起的。已知人類成簇原鈣粘蛋白的突變以及異常的皮層神經(jīng)元遷移和樹突軸突形態(tài)與多種神經(jīng)精神疾病相關(guān)。這項(xiàng)關(guān)于原鈣粘蛋白在大腦皮層神經(jīng)元遷移和樹突形態(tài)發(fā)生中肌動蛋白細(xì)胞骨架動態(tài)調(diào)控的根本機(jī)制和分子機(jī)器的研究，將促進(jìn)人類對正常腦發(fā)育的認(rèn)識以及復(fù)雜腦疾病中異常神經(jīng)元連接的理解，并且從長遠(yuǎn)來看可能揭示神經(jīng)精神疾病的分子基礎(chǔ)。多項(xiàng)人類遺傳學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，自閉癥、雙相障礙、精神分裂癥、重性抑郁癥等多種神經(jīng)精神疾病與原鈣粘蛋白相關(guān)；染色體上缺失了整個原鈣粘蛋白基因簇的幼兒患者，表現(xiàn)出面容畸形和極其嚴(yán)重的大腦發(fā)育遲緩。因此關(guān)于原鈣粘蛋白的腦功能機(jī)制具有非常高的研究價值，此項(xiàng)研究結(jié)果可能為檢測和治療各種神經(jīng)精神疾病、尋找新的治療藥物靶點(diǎn)提供基礎(chǔ)理論依據(jù)，從而為最終改善人類健康做出貢獻(xiàn)。
?????? 上海交大吳強(qiáng)教授是原鈣粘蛋白基因簇的發(fā)現(xiàn)者，其領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)在該領(lǐng)域做出了一系列原創(chuàng)性研究成果。本項(xiàng)工作得到該領(lǐng)域國際評審專家一致認(rèn)為具有原創(chuàng)性，評審編輯總結(jié)：所有專家都對該工作的重要性印象深刻。“這是一項(xiàng)有趣的研究，一個很好的貢獻(xiàn)?！薄斑@是一篇引人入勝的研究論文，該工作應(yīng)該引起這個領(lǐng)域的濃厚興趣?！薄斑@項(xiàng)研究很重要，第一次證明了原鈣粘蛋白與細(xì)胞骨架之間的生物學(xué)功能?！蔽恼滦藁睾蟊辉u審編輯Jeremy Nathans博士（HHMI研究員，約翰霍普金斯大學(xué)神經(jīng)科學(xué)、眼科學(xué)和分子遺傳學(xué)教授）直接接受發(fā)表。
?????? 本研究由上海交通大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)獨(dú)立完成，上海交大吳強(qiáng)教授為本文通訊作者，博士后范力和博士生逯宜超為共同第一作者。該研究得到國家自然科學(xué)基金委員會和科技部的資助。
論文鏈接：https://elifesciences.org/articles/35242
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作者：逯宜超
編輯：王華瑤
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