生命學(xué)院楊雪瑞課題組通過多組學(xué)大數(shù)據(jù)分析全面闡述DNA甲基化組參與的腫瘤基因表達(dá)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)
2019年3月19日，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院楊雪瑞課題組在Cell Reports發(fā)表大隊(duì)列腫瘤多組學(xué)數(shù)據(jù)的深度整合分析工作：癌癥特異性轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)對啟動子DNA甲基化組的依賴（Dependency of the cancer-specific transcriptional regulation circuitry on the promoter DNA methylome）。文章使用公開數(shù)據(jù)庫癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas，TCGA）的腫瘤多組學(xué)數(shù)據(jù)，采用基于信息論的數(shù)據(jù)挖掘策略，首次以CpG位點(diǎn)解析度系統(tǒng)闡述了21種主要癌癥中啟動子區(qū)DNA甲基化組在腫瘤基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的深度參與。
文章研究思路概念圖。
轉(zhuǎn)錄因子對其靶基因的調(diào)控作用網(wǎng)絡(luò)是基因表達(dá)調(diào)控的基本框架。但是，大量的研究表明轉(zhuǎn)錄調(diào)控并非簡單的由轉(zhuǎn)錄因子到靶基因的簡單二元調(diào)控模型。除轉(zhuǎn)錄因子外，轉(zhuǎn)錄過程中有多種“第三方”調(diào)控因子的協(xié)同參與，構(gòu)成對基因轉(zhuǎn)錄過程的精密調(diào)控機(jī)制。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些長非編碼RNA，DNA甲基化、DNA/RNA結(jié)合蛋白等均可能扮演該第三方調(diào)控因子的角色，但是這些協(xié)同調(diào)控因子尚未得到系統(tǒng)的鑒定，它們參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的具體機(jī)制也沒有全面清晰的描述。
基因組及轉(zhuǎn)錄組學(xué)在過去十多年有了非常豐富的積累，特別是在癌癥研究領(lǐng)域，多個國際協(xié)作項(xiàng)目對幾乎所有主要腫瘤類型進(jìn)行了非常廣泛的多組學(xué)研究，產(chǎn)生了豐富的大數(shù)據(jù)資源。多組學(xué)生物大數(shù)據(jù)的深入挖掘及方法開發(fā)是楊雪瑞課題組的重要研究方向，作為成果之一，課題組開發(fā)了基于條件互信息概念的數(shù)據(jù)挖掘流程，用于系統(tǒng)鑒定一系列參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的第三方調(diào)控因子。
在此次發(fā)表的論文中，課題組聚焦各類腫瘤中高度特異的啟動子DNA甲基化組，使用TCGA項(xiàng)目21種癌癥中總計7000余例腫瘤組織的基因組、轉(zhuǎn)錄組、甲基化組等數(shù)據(jù)，全面評估了各DNA甲基化位點(diǎn)對轉(zhuǎn)錄因子和靶基因之間的調(diào)控關(guān)系的影響（見下圖）。最終結(jié)果匯總為21種癌癥中DNA甲基化參與的轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)（Methylation-dependent Transcription Regulatory Network，MeTRN），并得到了來源于ENCODE項(xiàng)目的ChIP-seq數(shù)據(jù)的大規(guī)模驗(yàn)證。文章中的分析顯示，DNA甲基化參與的轉(zhuǎn)錄調(diào)控是基因表達(dá)過程的核心調(diào)控層級之一，許多重要的癌癥相關(guān)基因強(qiáng)烈依賴于這種調(diào)控機(jī)制。
系統(tǒng)鑒定腫瘤中DNA甲基化參與的轉(zhuǎn)錄調(diào)控通路
A. 分析算法流程：使用腫瘤隊(duì)列多組學(xué)數(shù)據(jù)鑒定DNA甲基化對轉(zhuǎn)錄調(diào)控通路的影響。B. 以膀胱癌（BLCA）為例，不同基因的表達(dá)水平可能有高度差異化的調(diào)控機(jī)制（甲基化參與的轉(zhuǎn)錄調(diào)控或拷貝數(shù)變異調(diào)控）。
基因組DNA的甲基化是細(xì)胞中最常見的表觀遺傳修飾之一，在細(xì)胞的分化及細(xì)胞身份維持中起重要作用，在各類癌癥中也發(fā)生了大規(guī)模的異常，參與許多重要癌癥相關(guān)基因的表達(dá)調(diào)控。本論文的工作是對DNA甲基化參與的轉(zhuǎn)錄調(diào)控過程的首次系統(tǒng)全面的描述，將轉(zhuǎn)錄因子與DNA甲基化組的耦合精確到單個CpG位點(diǎn)的尺度。文章的分析顯示，甲基化位點(diǎn)及轉(zhuǎn)錄因子的耦合能夠有效地對癌癥病人的預(yù)后進(jìn)行分類預(yù)測，提示了DNA甲基化位點(diǎn)及轉(zhuǎn)錄因子共同作為預(yù)后相關(guān)生物標(biāo)志物的潛力。通過對DNA甲基化位點(diǎn)調(diào)控功能的全面普查，這項(xiàng)研究檢驗(yàn)了DNA甲基化在不同癌癥中參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)作用的異同，為后續(xù)表觀遺傳組與轉(zhuǎn)錄組的整合研究提供了新的信息資源與理論支持。
本研究由CLS項(xiàng)目博士生劉昱、PTN項(xiàng)目博士生劉陽、碩士生黃榮耀共同完成，楊雪瑞為通訊作者。本研究由國家重點(diǎn)研發(fā)計劃“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究”重點(diǎn)專項(xiàng)及國家自然科學(xué)基金委提供經(jīng)費(fèi)支持。清華大學(xué)蛋白質(zhì)研究技術(shù)中心生物計算平臺提供了項(xiàng)目所需大規(guī)模計算資源的支持。
文章鏈接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(19)30270-0
關(guān)于楊雪瑞：http://life.tsinghua.edu.cn/publish/smkx/11230/2018/20180205192912311488175/20180205192912311488175_.html
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