吳方課題組利用藥理學(xué)探針工具發(fā)現(xiàn)細(xì)胞鐵死亡新機(jī)制
?????? 近日，上海交大吳方課題組在線發(fā)表最新科研成果“A pharmacological probe identifies cystathionine β-synthase as a new negative regulator for ferroptosis”該論文發(fā)表在Nature集團(tuán)《Cell Death and Disease》雜志Chemical Biology領(lǐng)域。
?????? 小分子化合物調(diào)控蛋白質(zhì)大分子的功能是生命現(xiàn)象的本質(zhì)之一。因此，發(fā)現(xiàn)具有生物活性的小分子調(diào)控物不僅能控制細(xì)胞內(nèi)生命過程，也可發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)的新功能。天然免疫抑制藥物雷帕霉素(Rapamycin)在細(xì)胞內(nèi)的靶點(diǎn)蛋白mTOR（Mammalian Target of Rapamycin）, 在免疫抑制和腫瘤治療中具有重要作用，是生命過程的核心分子，也是生命醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。
?????? 吳方課題組，前期建立了硫化氫氣體產(chǎn)生酶的新型高通量篩選方法（Zhou Y. et al., Chemical Communications 2013），從近3萬(wàn)多個(gè)小分子化合物中篩選發(fā)現(xiàn)了9個(gè)合成小分子和2個(gè)天然產(chǎn)物是硫化氫產(chǎn)生酶CBS的抑制劑（Zhou Y. et al., Chemical Communications 2013；王莉等 生物技術(shù) 2017）。近期，通過與中國(guó)藥科大學(xué)徐進(jìn)宜教授合作，使用藥物設(shè)計(jì)和藥物化學(xué)方法，成功獲得高效CBS抑制劑CH004（IC50約為1 micromolar），該抑制劑比已知CBS抑制劑AOAA的細(xì)胞有效性提高近1000倍。
?????? 進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，該抑制劑可以高效抑制多種腫瘤細(xì)胞的增殖，在小鼠肝癌異種移植模型上也展現(xiàn)了良好的體內(nèi)抗腫瘤增殖活性。有趣的是，該抑制劑可以誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞和MEF細(xì)胞鐵死亡，且這種誘導(dǎo)機(jī)制不同于已知鐵死亡誘導(dǎo)物Erastin。這一發(fā)現(xiàn)，揭示CH004的靶點(diǎn)CBS是鐵死亡的新型負(fù)調(diào)蛋白。
?????? 鐵死亡是新近發(fā)現(xiàn)的一種不同于凋亡的細(xì)胞死亡方式，前人研究發(fā)現(xiàn)胱氨酸/谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白System Xc-通過攝取細(xì)胞外胱氨酸來抑制細(xì)胞鐵死亡的發(fā)生。本研究中，我們利用藥理性探針工具，率先揭示調(diào)控細(xì)胞內(nèi)的半胱氨酸途徑也可以調(diào)控細(xì)胞鐵死亡的進(jìn)程，硫化氫產(chǎn)生酶CBS具有負(fù)調(diào)鐵死亡進(jìn)程的新功能。這一研究，不僅為研究硫化氫氣體信號(hào)通路提供藥理性探針工具，也為腫瘤等疾病的治療提供了新機(jī)制和藥物靶點(diǎn)。
?????? 吳方課題組2017屆碩士畢業(yè)生王莉?yàn)橹饕瓿扇耍ǖ谝蛔髡撸?，中?guó)藥科大學(xué)博士畢業(yè)生蔡浩為本文共同第一作者。
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原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41419-018-1063-2
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編輯：王華瑤
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