?????? 近日應(yīng)歐洲化學(xué)出版協(xié)會(huì)與Wiley-VCH雜志社化學(xué)生物學(xué)知名期刊《ChemBioChem》執(zhí)行主編Dr. Ragg邀請(qǐng)，吳方課題組發(fā)表了題為“The Multiplicity of Polypeptide GalNAc-Transferase: Assays, Inhibitors and Structures” 的綜述文章。
?????? 該論文系統(tǒng)性回顧和歸納了自上世紀(jì)70年代以來(lái)，各領(lǐng)域?qū)＜以诘鞍踪|(zhì)O糖基化酶Polypeptide GalNAc-Transferase (GalNAc-T )催化機(jī)制、酶活檢測(cè)方法、小分子抑制劑和高級(jí)晶體結(jié)構(gòu)所取得的研究進(jìn)展。通過(guò)總結(jié)和思考及對(duì)該酶3D結(jié)構(gòu)重疊的比較，作者率先提出了GalNAc-T酶活調(diào)控的新型分子機(jī)制，為解決GalNAc-T酶的催化機(jī)制、其與多肽底物和小分子抑制劑的相互識(shí)別和選擇性等科學(xué)問(wèn)題提供了原創(chuàng)性的觀點(diǎn)和科學(xué)假設(shè)。
????? ?在綜述中作者提出GalNAc-T酶自身結(jié)構(gòu)中即存在活性調(diào)節(jié)元件（activity-regulation-loop）以及底物結(jié)合口袋（TPXP-substrate binding pocket），其對(duì)于酶的活力調(diào)節(jié)以及酶對(duì)底物和小分子抑制劑的識(shí)別極為重要?；钚哉{(diào)節(jié)元件、底物以及小分子抑制劑都能夠與底物結(jié)合口袋的特異殘基相互作用，從而決定了GalNAc-T酶的功能和活化狀態(tài)。當(dāng)活性調(diào)節(jié)元件占據(jù)結(jié)合口袋時(shí)，GalNAc-T酶的催化WGGE殘基遠(yuǎn)離底物供體UDP-GalNAc的位置，而使得酶呈現(xiàn)出失活態(tài)。而底物或者底物競(jìng)爭(zhēng)型小分子抑制劑的進(jìn)入，會(huì)使得活性調(diào)節(jié)元件遠(yuǎn)離底物結(jié)合口袋，并且其末端呈現(xiàn)高度alpha螺旋化，從而將酶的WGGE元件擠壓至UDP-GalNAc周?chē)_(kāi)啟催化反應(yīng)，使酶處于激活態(tài)。與不同亞型的GalNAc-T底物結(jié)合口袋的親和力，決定了不同底物以及抑制劑對(duì)該酶不同亞型的選擇性。這些新理論的提出也為研發(fā)靶向GalNAc-Ts酶的特異藥物先導(dǎo)物提供了新的思路和理論基礎(chǔ)。
?????? 本文由吳方課題組應(yīng)邀獨(dú)立完成，胡有天助理研究員為第一作者，吳方研究員為通訊作者，馮娟博士研究生參與了論文材料整理和部分撰寫(xiě)工作。該工作得到國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃973計(jì)劃（2012CB822103）和國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金（31500635）的經(jīng)費(fèi)支持。同時(shí)，吳方課題組正應(yīng)用這一新理論，開(kāi)展該類(lèi)酶的結(jié)構(gòu)功能、特異抑制劑和新底物尋找的研究工作中。該綜述論文也被X-MOL重點(diǎn)介紹！
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編輯：王華瑤
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